Säkerhet och effekt av humana fettvävsstamcells-exosomer vid akut ischemisk stroke

Denna kliniska prövning är utformad för att undersöka det nya terapeutiska medlet Human Adipose-Derived Stem Cell Exosomes (ADSC-exo, STX11102) som administreras via nässpray till patienter med akut ischemisk stroke (AIS). Motiveringen baseras på lovande prekliniska data som visar att intranasalt administrerad ADSC-exo kan passera blod-hjärnbarriären, modulera neuroinflammation, minska infarktvolym och främja funktionell återhämtning i djurmodeller för stroke.

Studiedesign och faser:

Prövningen använder en tvådelad, tidigfasutforskande design som integrerar dosfindning och preliminär effektutvärdering.

Del 1: Single-Ascending Dose (SAD)-studie: Detta är en öppen, doseskaleringsfas för att bedöma initial säkerhet och tolerabilitet. Tolv deltagare med mild AIS (NIHSS 1-4, debut inom 72 timmar) kommer att rekryteras på ett enda centrum. Tre dosnivåer kommer att testas sekventiellt: Doskohort 1 (2×10⁹ partiklar/mL), Koht 2 (4×10⁹ partiklar/mL) och Koht 3 (8×10⁹ partiklar/mL), med 4 deltagare per koht. Alla deltagare kommer att få en enda dos ADSC-exo nässpray plus standardvård. Eskalering till nästa högre doskoht kräver slutförande av 14-dagars säkerhetsobservation för alla deltagare i den aktuella kohten och en formell säkerhetsgranskning av huvudutredaren (PI) och sponsorn. Eskalering är endast tillåten om antalet deltagare som upplever grad ≥3 biverkningar (AEs) som anses relaterade till studieläkemedlet är ≤50 % (dvs. ≤2 deltagare) inom den slutförda kohten.

Del 2: Multiple-Ascending Dose (MAD)-studie: Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, dosexpansionsfas för att ytterligare utvärdera säkerhet och utforska effekt. Fyrtioåtta deltagare med måttlig AIS (NIHSS 5-12, debut inom 72 timmar) kommer att rekryteras på cirka fem center. Inträde i denna del kräver en gynnsam säkerhetsgranskning av alla data från SAD-delen. Deltagare kommer att randomiseras till två sekventiella dosgrupper (Låg Dos och Hög Dos). De specifika doserna (X och Y ×10⁹ partiklar/mL) för MAD-delen kommer att bestämmas baserat på SAD-resultat. Varje dosgrupp består av 24 deltagare randomiserade i ett 2:1-förhållande att få antingen ADSC-exo nässpray (n=16) eller matchande placebo (saltlösning, n=8) dagligen i 14 dagar, utöver standardvård. Låg Dos-gruppen måste slutföra rekrytering och 14-dagars säkerhetsuppföljning innan Hög Dos-gruppen påbörjar rekrytering, med tillämpning av samma säkerhetskriterier (≤50 % av deltagarna med relaterade grad ≥3 AEs) för progression.

Studiepopulation: Viktiga inklusionskriterier: ålder 18-80, ischemisk stroke i anteriort cirkulationsområde, pre-stroke mRS ≤1. Viktiga exklusionskriterier: svår stroke (NIHSS >12), lakunär/hjärnstams-/cerebellär infarkt, behov av endovaskulär intervention, intrakraniell blödning, malignitet, immunbrist, betydande leverskada/ njurskada, aktiv svår infektion och positiv serologi för HIV, HBV (med positiv DNA), HCV eller syfilis.

Endpunkter:

Primära säkerhetsendpunkter: Förekomst, svårighetsgrad och orsakssamband av Treatment-Emergent Adverse Events (TEAEs) och Serious Adverse Events (SAEs); förändringar i nasalmukosa, lungfunktion och immunoglobuliner.

Sekundära effektendpunkter:

SAD: Förändring från baseline i NIHSS, mRS och Barthel Index (BI) vid dag 14.

MAD: Förändring i NIHSS vid dag 14; förändring i mRS och BI vid dag 7, 14, 30 och 90; förändring i cerebral infarktlesionsvolym på MRI vid dag 90.

Utforskande endpunkter (MAD): Förändringar i inflammatoriska cytokiner (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Studieprocedurer: Schemat inkluderar en 7-dagars screeningperiod, behandlingsperiod (1 dag för SAD, 14 dagar för MAD) och en uppföljningsperiod (14 dagar för SAD, 76 dagar för MAD). Bedömningar inkluderar neurologiska skattningsskalor (NIHSS, mRS, BI), laboratorietester, vitalparametrar, EKG, MRI och lungfunktionstester.

Statistisk analys: Detta är en utforskande studie med urvalsstorlek baserad på klinisk praxis. Säkerhet kommer att analyseras i Safety Set (SS). Effekt kommer att analyseras deskriptivt för SAD-delen. För MAD-delen kommer effekt att analyseras i Full Analysis Set (FAS) och Intent-to-Treat (ITT)-uppsättning med lämpliga statistiska modeller (t.ex. ANCOVA för kontinuerliga endpunkter, Cochran-Mantel-Haenszel-test för