Безопасность и эффективность экзосом мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека при остром ишемическом инсульте

Это клиническое исследование предназначено для изучения нового терапевтического агента — экзосом, полученных из стволовых клеток жировой ткани человека (ADSC-exo, STX11102), вводимых через назальный спрей пациентам с острым ишемическим инсультом (ОИИ). Обоснование основано на многообещающих доклинических данных, демонстрирующих, что интраназально вводимые ADSC-exo могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, модулировать нейровоспаление, уменьшать объем инфаркта и способствовать функциональному восстановлению в моделях инсульта на животных.

Дизайн и фазы исследования:

Исследование использует двухчастный, раннефазовый, разведывательный дизайн, объединяющий подбор дозы и предварительную оценку эффективности.

Часть 1: Исследование с однократным увеличением дозы (SAD): Это открытое исследование с увеличением дозы для оценки первоначальной безопасности и переносимости. Двенадцать пациентов с легким ОИИ (NIHSS 1-4, начало в течение 72 часов) будут включены в одном центре. Будут последовательно протестированы три уровня дозы: Когорта дозы 1 (2×10⁹ частиц/мл), Когорта 2 (4×10⁹ частиц/мл) и Когорта 3 (8×10⁹ частиц/мл), по 4 пациента в каждой когорте. Все пациенты получат однократную дозу назального спрея ADSC-exo плюс стандартную терапию. Переход к следующей, более высокой когорте доз требует завершения 14-дневного периода наблюдения за безопасностью для всех пациентов в текущей когорте и формального обзора безопасности главным исследователем (PI) и спонсором. Переход разрешен только в том случае, если количество пациентов, у которых наблюдались нежелательные явления (НЯ) степени ≥3, связанные с исследуемым препаратом, составляет ≤50% (т.е. ≤2 пациента) в завершенной когорте.

Часть 2: Исследование с многократным увеличением дозы (MAD): Это рандомизированная, двойная слепая, плацебо-контролируемая фаза расширения дозы для дальнейшей оценки безопасности и изучения эффективности. Сорок восемь пациентов с умеренным ОИИ (NIHSS 5-12, начало в течение 72 часов) будут включены примерно в пяти центрах. Для входа в эту часть требуется благоприятный обзор безопасности всех данных из части SAD. Пациенты будут рандомизированы в две последовательные группы доз (Низкая доза и Высокая доза). Конкретные дозы (X и Y ×10⁹ частиц/мл) для части MAD будут определены на основе результатов SAD. Каждая группа доз состоит из 24 пациентов, рандомизированных в соотношении 2:1 для получения либо назального спрея ADSC-exo (n=16), либо соответствующего плацебо (физиологический раствор, n=8) ежедневно в течение 14 дней, в дополнение к стандартной терапии. Группа Низкой дозы должна завершить набор и 14-дневное наблюдение за безопасностью до начала набора в группу Высокой дозы, с применением тех же критериев безопасности (≤50% пациентов с связанными НЯ степени ≥3) для перехода.

Исследуемая популяция: Ключевые критерии включения: возраст 18-80 лет, ишемический инсульт в бассейне передней циркуляции, mRS до инсульта ≤1. Ключевые критерии исключения: тяжелый инсульт (NIHSS >12), лакунарный/стволовой/мозжечковый инфаркт, необходимость эндоваскулярного вмешательства, внутричерепное кровоизлияние, злокачественные новообразования, иммунодефицит, значительное нарушение функции печени/почек, активная тяжелая инфекция, положительная серология на ВИЧ, HBV (с положительной ДНК), HCV или сифилис.

Конечные точки:

Первичные конечные точки безопасности: Частота, тяжесть и причинно-следственная связь нежелательных явлений, возникших на фоне лечения (TEAEs), и серьезных нежелательных явлений (SAEs); изменения слизистой оболочки носа, функции легких и иммуноглобулинов.

Вторичные конечные точки эффективности:

SAD: Изменение от исходного уровня по шкалам NIHSS, mRS и индексу Бартел (BI) на 14-й день.

MAD: Изменение по шкале NIHSS на 14-й день; изменение по шкалам mRS и BI на 7-й, 14-й, 30-й и 90-й дни; изменение объема поражения головного мозга при инфаркте по данным МРТ на 90-й день.

Разведывательные конечные точки (MAD): Изменения уровней воспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Процедуры исследования: График включает 7-дневный период скрининга, период лечения (1 день для SAD, 14 дней для MAD) и период наблюдения (14 дней для SAD, 76 дней для MAD). Оценки включают неврологические шкалы (NIHSS, mRS, BI), лабораторные тесты, показатели жизненно важных функций, ЭКГ, МРТ и тесты функции легких.

Статистический анализ: Это разведывательное исследование с размером выборки, основанным на клинической практике. Безопасность будет проанализирована в Наборе безопасности (SS). Эффективность будет проанализирована описательно для части SAD. Для части MAD эффективность будет проанализирована в Полном аналитическом наборе (FAS) и наборе «по намерению лечить» (ITT) с использованием соответствующих статистических моделей (например, ANCOVA для непрерывных конечных точек, тест Кохрена-Мантеля-Хензеля для