Sécurité et efficacité des exosomes de cellules souches dérivées du tissu adipeux humain dans l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu

Cet essai clinique est conçu pour étudier l'agent thérapeutique novateur, les exosomes de cellules souches dérivées du tissu adipeux humain (ADSC-exo, STX11102), administré par spray nasal chez les patients atteints d'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (AIS). La justification repose sur des données précliniques prometteuses démontrant que l'ADSC-exo administré par voie intranasale peut traverser la barrière hémato-encéphalique, moduler la neuroinflammation, réduire le volume de l'infarctus et favoriser la récupération fonctionnelle dans des modèles animaux d'AVC.

Conception et phases de l'étude :

L'essai utilise une conception exploratoire en deux parties en phase précoce, intégrant la détermination de la dose et l'évaluation préliminaire de l'efficacité.

Partie 1 : Étude de dose unique ascendante (SAD) : Il s'agit d'une phase d'escalade de dose en ouvert pour évaluer la sécurité initiale et la tolérance. Douze sujets avec un AIS léger (NIHSS 1-4, début dans les 72 heures) seront recrutés dans un seul centre. Trois niveaux de dose seront testés séquentiellement : Cohorte de dose 1 (2×10⁹ particules/mL), Cohorte 2 (4×10⁹ particules/mL) et Cohorte 3 (8×10⁹ particules/mL), avec 4 sujets par cohorte. Tous les sujets recevront une dose unique de spray nasal ADSC-exo en plus des soins standards. L'escalade vers la cohorte de dose supérieure suivante nécessite l'achèvement de l'observation de sécurité de 14 jours pour tous les sujets de la cohorte actuelle et un examen formel de sécurité par le chercheur principal (PI) et le promoteur. L'escalade n'est autorisée que si le nombre de sujets présentant des événements indésirables (EI) de grade ≥3 considérés comme liés au médicament de l'étude est ≤50 % (c'est-à-dire ≤2 sujets) au sein de la cohorte terminée.

Partie 2 : Étude de dose multiple ascendante (MAD) : Il s'agit d'une phase d'expansion de dose randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo pour évaluer plus avant la sécurité et explorer l'efficacité. Quarante-huit sujets avec un AIS modéré (NIHSS 5-12, début dans les 72 heures) seront recrutés dans environ cinq centres. L'entrée dans cette partie nécessite un examen de sécurité favorable de toutes les données de la partie SAD. Les sujets seront randomisés en deux groupes de dose séquentiels (dose faible et dose élevée). Les doses spécifiques (X et Y ×10⁹ particules/mL) pour la partie MAD seront déterminées sur la base des résultats de la SAD. Chaque groupe de dose comprend 24 sujets randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit le spray nasal ADSC-exo (n=16), soit un placebo correspondant (sérum physiologique, n=8) quotidiennement pendant 14 jours, en plus des soins standards. Le groupe de dose faible doit terminer le recrutement et le suivi de sécurité de 14 jours avant que le groupe de dose élevée ne commence le recrutement, en appliquant les mêmes critères de sécurité (≤50 % des sujets avec des EI liés de grade ≥3) pour la progression.

Population de l'étude : Critères d'inclusion clés : âge 18-80 ans, accident vasculaire cérébral ischémique de la circulation antérieure, mRS avant l'AVC ≤1. Critères d'exclusion clés : AVC sévère (NIHSS >12), infarctus lacunaire/tronc cérébral/cérébelleux, nécessité d'une intervention endovasculaire, hémorragie intracrânienne, malignité, immunodéficience, altération hépatique/rénale significative, infection sévère active, et sérologie positive pour le VIH, le VHB (avec ADN positif), le VHC ou la syphilis.

Critères d'évaluation :

Critères d'évaluation primaires de sécurité : Incidence, sévérité et causalité des événements indésirables émergents du traitement (TEAE) et des événements indésirables graves (SAE) ; modifications de la muqueuse nasale, de la fonction pulmonaire et des immunoglobulines.

Critères d'évaluation secondaires d'efficacité :

SAD : Changement par rapport à la valeur initiale du NIHSS, du mRS et de l'indice de Barthel (BI) au jour 14.

MAD : Changement du NIHSS au jour 14 ; changement du mRS et du BI aux jours 7, 14, 30 et 90 ; changement du volume de la lésion cérébrale infarctée sur IRM au jour 90.

Critères d'évaluation exploratoires (MAD) : Changements des cytokines inflammatoires (IL-2, IL-6, IL-12, IL-1β, TNF-α, IFN-γ).

Procédures de l'étude : Le calendrier comprend une période de sélection de 7 jours, une période de traitement (1 jour pour la SAD, 14 jours pour la MAD) et une période de suivi (14 jours pour la SAD, 76 jours pour la MAD). Les évaluations comprennent les échelles neurologiques (NIHSS, mRS, BI), les tests de laboratoire, les signes vitaux, les ECG, l'IRM et les tests de fonction pulmonaire.

Analyse statistique : Il s'agit d'une étude exploratoire avec une taille d'échantillon basée sur la pratique clinique. La sécurité sera analysée dans l'ensemble de sécurité (SS). L'efficacité sera analysée de manière descriptive pour la partie SAD. Pour la partie MAD, l'efficacité sera analysée dans l'ensemble d'analyse complet (FAS) et l'ensemble en intention de traiter (ITT) en utilisant des modèles statistiques appropriés (par exemple, ANCOVA pour les critères d'évaluation continus, test de Cochran-Mantel-Haenszel pour