一项关于银屑病关节炎序贯生物制剂治疗临床及免疫反应的研究 (STRIDE-PsA)

研究设计与目标

STRIDE-PsA是一项在英国国家医疗服务体系（NHS）风湿科常规诊疗中开展的前瞻性、多中心观察性队列研究。 约十个NHS中心将招募开始使用新型生物制剂或靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARD）的银屑病关节炎（PsA）成年患者。 参与者将被随访52周，在基线及第4、12、24和52周进行评估。 由于这是一项非干预性研究，治疗决策和临床管理仍由主治医生自行决定。

本研究旨在评估不同线数高级疗法的治疗效果，并探究抗药抗体（ADAs）或循环药物水平是否与临床应答相关。 其潜在假设是：尽管患者先前经历多次治疗转换，仍可能获得相当的临床改善。

研究流程与数据收集

参与者将被随访52周，评估时间点与NHS风湿科常规诊疗安排一致。 数据收集包括临床检查、患者报告结局指标（PROMs）以及用于ADA和药物水平分析的血液样本采集。

基线期将获取知情同意，并记录人口统计学和临床病史资料。 参与者将接受常规临床评估以获取疾病活动度指标（包括cDAPSA、BSA及最低疾病活动度状态），完成经过验证的PROMs量表（PSAID-9、HAQ-DI、PGADA），并提供NHS常规血液检测样本。 在可行情况下，将额外采集小容量研究用血液样本（与常规采血同步进行）。

随访评估将安排在第4、12、24和52周左右进行。 每个随访时间点均收集PROMs数据，第12周随访时将在常规诊疗访视中重复临床检查并采集第二份研究用血液样本。 随访期间将记录常规临床复查中发现的疑似治疗相关不良事件信息。

所有流程设计均与NHS标准诊疗安排保持一致，以最大限度减少参与者的额外负担，并允许设置访视时间窗以灵活安排日程。

招募与随访

潜在参与者将由直接诊疗团队在常规风湿科门诊中识别，并提供研究信息。 所有研究特定流程开始前，须由经过培训的研究人员获取书面知情同意。 参与者可根据个人意愿在接触当日或经过进一步考虑后提供同意。

样本量依据

主要分析将比较起始第4/5线b/tsDMARD治疗患者与起始第2/3线治疗患者从基线到第12周cDAPSA平均变化值的差异。 基于已发表的最小临床重要差异估计值，设定非劣效界值为-5.7 cDAPSA分，并假设根据已发表数据第12周变化的SD=12.36。 在单侧α=0.05和80%把握度条件下，每组需约58例样本。 考虑10%脱落率，每组需65例，两个主要组别共需130例参与者（等比例分配）。 起始一线治疗患者及接受第6线及以上治疗患者也将作为描述性比较队列入组。 为确保次要终点（包括患者报告结局和生活质量指标）的估计精度，并支持治疗顺序的回归分析，我们计划超额招募，目标使四个组别（一线、2/3线、4/5线、6线及以上）各达到约100例患者（总计约400例）。 根据巴斯中心的试点数据（显示每年约80例患者开始b/tsDMARD治疗），我们预计在10个研究中心以50%同意率招募，可在18个月内达成招募目标。

偏倚、混杂与数据质量

鉴于观察性研究设计，将实施多项策略以最小化偏倚。 通过维护筛查日志评估招募模式及潜在选择偏倚。 分析中将针对预设混杂因素进行调整，包括研究中心、年龄、性别、基线疾病活动度、病程和合并症。 采用标准化电子病例报告表、经过验证的PROMs量表及研究中心培训以减少信息偏倚。

标准化数据收集表格、研究人员培训及验证患者报告结局指标的使用，将最大限度减少各中心数据收集的变异。 持续监测失访情况并记录可获得的原因。 将通过敏感性分析探讨缺失数据的影响（包括适当时采用多重填补法）。

统计分析

主要终点为从基线到第12周cDAPSA评分的变化值。 基于已发表的最小临床重要差异阈值，预设非劣效界值为-5.7分。 cDAPSA变化值将采用协方差分析（ANCOVA），调整基线cDAPSA、年龄、性别、病程、相关合并症及研究中心。 采用单侧α=0.05。 分析将在意向性治疗人群和符合方案人群中进行。

次要终点将采用与主要分析一致的协变量调整回归模型进行分析。

第12周达到最低疾病活动度（MDA）及复合临床应答（cDAPSA低疾病活动度加BSA<1%）将采用逻辑回归分析。 皮肤受累程度（体表面积，BSA）的连续变化将采用协方差分析（ANCOVA），分类皮肤应答阈值则采用逻辑回归分析。

患者报告结局（包括健康相关生活质量PsAID-9、躯体功能HAQ-DI和患者总体评估PGADA）将采用ANCOVA模型分析，调整基线值和预设协变量。

治疗持续性将采用Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险回归进行评估。 通过PsA复发问卷测量的复发结局将采用逻辑回归分析。

抗药抗体（ADA）结局将进行描述性总结，包括按治疗线数统计的阳性率、发生率和滴度分布。 探索性分析将采用适当的多变量模型评估ADA状态/滴度、循环药物水平、临床应答、治疗相关不良事件与治疗持续性之间的关联。

预期因随访不完整会出现数据缺失。 主要分析将假设数据为随机缺失，对连续型和二分类第12周终点采用多重填补法（纳入基线值和预设协变量）。 敏感性分析将包括完整病例分析及对二分类结局的保守假设分析。 对于时间-事件终点，失访参与者将在最后已知治疗日期进行右截尾处理，事件时间不进行填补。