En undersøgelse af kliniske og immunologiske responser på sekventiel biologisk behandling ved psoriasisartrit (STRIDE-PsA)

Studiedesign og formål

STRIDE-PsA er en prospektiv, multicenter observationskohortestudie udført inden for rutinemæssig NHS-reumatologibehandling. Omkring ti NHS-steder vil rekruttere voksne med psoriasisartrit (PsA), der starter en ny biologisk eller målrettet syntetisk sygdomsmodificerende antireumatisk medicin (b/tsDMARD). Deltagerne følges i 52 uger med vurderinger ved baseline og ugerne 4, 12, 24 og 52. Da dette er et ikke-interventionelt studie, forbliver behandlingsbeslutninger og klinisk styring på den behandlende klinikers skøn.

Studiet sigter mod at evaluere behandlingseffektiviteten på tværs af forskellige linjer af avanceret terapi og at undersøge, om anti-lægemiddel-antistoffer (ADA'er) eller cirkulerende lægemiddelniveauer er forbundet med klinisk respons. Den underliggende hypotese er, at patienter kan opnå sammenlignelig klinisk forbedring trods flere tidligere terapiskift.

Studieprocedurer og dataindsamling

Deltagerne følges i 52 uger med vurderinger i overensstemmelse med rutinemæssig NHS-reumatologibehandling. Dataindsamlingen omfatter kliniske undersøgelser, patientrapporterede resultatmål (PROM'er) og blodprøver til ADA- og lægemiddelniveauanalyse.

Ved baseline indhentes informeret samtykke og demografiske og kliniske historiedata registreres. Deltagerne gennemgår rutinemæssig klinisk vurdering for at udlede sygdomsaktivitetsmål (herunder cDAPSA, BSA og minimal sygdomsaktivitetsstatus), udfylder validerede PROM'er (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) og leverer rutinemæssige NHS-blodprøver. En ekstra lille forskningsblodprøve indsamles, hvor muligt sammen med rutineblodprøver.

Opfølgende vurderinger finder sted omkring ugerne 4, 12, 24 og 52. PROM'er indsamles ved hvert opfølgningstidspunkt, med gentagen klinisk undersøgelse og en anden forskningsblodprøve i uge 12 under rutinemæssige plejebesøg. Oplysninger om mistænkte behandlingsrelaterede bivirkninger identificeret under rutinemæssig klinisk gennemgang registreres gennem hele opfølgningen.

Alle procedurer er designet til at passe med standard NHS-aftaler for at minimere yderligere deltagertid, og besøgsvinduer er tilladt for at give fleksibilitet i planlægningen.

Rekruttering og opfølgning

Potentielle deltagere identificeres under rutinemæssige reumatologiaftaler af det direkte plejeteam og modtager studieinformation. Skriftligt informeret samtykke indhentes af trænet forskningspersonale før nogen studiespecifikke procedurer. Deltagere kan give samtykke på tilgangsdagen eller efter yderligere overvejelse efter præference.

Stikprøvestørrelsesbegrundelse

Den primære analyse sammenligner gennemsnitlig ændring i cDAPSA fra baseline til uge 12 mellem patienter, der starter 4./5.-linje versus 2./3.-linje b/tsDMARD. Ikke-underlegenhedsmargenen er sat til -5,7 cDAPSA-point baseret på offentliggjorte estimater af den minimalt klinisk vigtige forskel, og vi antager SD = 12,36 for 12-ugersændringen fra offentliggjorte data. Med ensidet α = 0,05 og 80% styrke er den nødvendige stikprøvestørrelse ~58 pr. gruppe. Med tilladelse for 10% frafald giver dette 65 pr. gruppe, i alt 130 deltagere på tværs af de to primære grupper (lige tildeling). Patienter, der starter første-linje terapi, og dem på 6.-linje eller derover rekrutteres også som beskrivende sammenlignende kohorter. For at sikre tilstrækkelig præcision for sekundære slutpunkter (herunder patientrapporterede resultater og livskvalitetsmål) og for at understøtte regressionsanalyser af behandlingssekvensering planlægger vi at overrekruttere, sigtende mod ca. 100 patienter i hver af de fire grupper (1. linje, 2./3., 4./5. og 6.+ ≈400 i alt). Baseret på pilotdata fra Bath, som indikerer, at omkring 80 patienter er startet på b/tsDMARD-terapi over et år, forventer vi, at rekruttering fra ti steder med en 50% samtykkerate vil tillade os at nå vores rekrutteringsmål over 18 måneder.

Bias, forvirrende faktorer og datakvalitet

Givet observationsdesignet implementeres flere strategier for at minimere bias. Screeninglogføringer opretholdes for at evaluere rekrutteringsmønstre og potentiel udvælgelsesbias. Analyser justerer for foruddefinerede forvirrende faktorer, herunder studiested, alder, køn, baseline sygdomsaktivitet, sygdomsvarighed og komorbiditeter. Standardiserede elektroniske caserapportformularer, validerede PROM'er og stedtræning bruges til at reducere informationsbias.

Standardiserede dataindsamlingsformularer, træning af forskningspersonale og brug af validerede patientrapporterede resultatmål minimerer variation i dataindsamling på tværs af steder. Tab til opfølgning overvåges, og årsager registreres, hvor tilgængelige. Følsomhedsanalyser vil undersøge virkningen af manglende data, herunder multiple imputeringer, hvor passende.

Statistisk analyse

Det primære slutpunkt er ændring i cDAPSA-score fra baseline til uge 12. En ikke-underlegenhedsmargin på -5,7 point er foruddefineret baseret på offentliggjorte tærskler for minimalt klinisk vigtig forskel. Ændring i cDAPSA analyseres ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA), justeret for baseline cDAPSA, alder, køn, sygdomsvarighed, relevante komorbiditeter og studiecenter. Ensidet α = 0,05 bruges. Analyser udføres i både intention-to-treat- og per-protokol-populationer.

Sekundære slutpunkter analyseres ved hjælp af regressionsmodeller med kovariatjustering i overensstemmelse med den primære analyse.

Opnåelse af minimal sygdomsaktivitet (MDA) i uge 12 og sammensat klinisk respons (cDAPSA lav sygdomsaktivitet plus BSA <1%) analyseres ved hjælp af logistisk regression. Kontinuerlig ændring i hudinvolvering (kroppsoverfladeareal, BSA) analyseres ved hjælp af analyse af kovarians (ANCOVA), med logistisk regression brugt til kategoriske hudrespons-tærskler.

Patientrapporterede resultater, herunder sundhedsrelateret livskvalitet (PsAID-9), fysisk funktion (HAQ-DI) og patient global vurdering (PGADA), analyseres ved hjælp af ANCOVA-modeller justeret for baselineværdier og foruddefinerede kovariater.

Behandlingspersistens evalueres ved hjælp af Kaplan-Meier-overlevelsesanalyse og Cox proportional hazards-regression. Flare-resultater, målt ved PsA Flare-spørgeskemaet, analyseres ved hjælp af logistisk regression.

Anti-lægemiddel-antistof (ADA)-resultater opsummeres deskriptivt, herunder prævalens, incidens og titelfordeling efter terapilinje. Eksplorative analyser vurderer associationer mellem ADA-status eller titre, cirkulerende lægemiddelniveauer, klinisk respons, behandlingsrelaterede bivirkninger og behandlingspersistens ved hjælp af passende multivariable modeller.

Manglende data forventes på grund af ufuldstændig opfølgning. Den primære analyse antager, at data mangler tilfældigt og bruger multiple imputeringer for kontinuerte og binære uge-12-slutpunkter, inkorporerende baselineværdier og foruddefinerede kovariater. Følsomhedsanalyser inkluderer komplet-case-analyser og konservative antagelser for binære resultater. For tid-til-begivenhed-slutpunkter censoreres deltagere tabt til opfølgning til højre ved sidste kendte behandlingsdato, og begivenhedstider imputeres ikke.