Studie klinických a imunitních reakcí na sekvenční biologickou léčbu u psoriatické artritidy (STRIDE-PsA)

Studijní design a cíle

STRIDE-PsA je prospektivní, multicentrická observační kohortová studie prováděná v rámci běžné revmatologické péče NHS. Přibližně deset pracovišť NHS bude rekrutovat dospělé s psoriatickou artritidou (PsA), kteří zahajují novou biologickou nebo cílenou syntetickou chorobu modifikující antirevmatickou léčbu (b/tsDMARD). Účastníci budou sledováni po dobu 52 týdnů s hodnocením na začátku studie a ve 4., 12., 24. a 52. týdnu. Jelikož se jedná o neintervenční studii, rozhodnutí o léčbě a klinické vedení zůstanou v uvážení ošetřujícího lékaře.

Cílem studie je vyhodnotit účinnost léčby u různých linií pokročilé terapie a zjistit, zda jsou protilátky proti léčivu (ADA) nebo hladiny cirkulujícího léčiva spojeny s klinickou odpovědí. Podkladová hypotéza je, že pacienti mohou dosáhnout srovnatelného klinického zlepšení navzdory mnoha předchozím změnám léčby.

Studijní postupy a sběr dat

Účastníci budou sledováni po dobu 52 týdnů s hodnocením v souladu s běžnou revmatologickou péčí NHS. Sběr dat bude zahrnovat klinická vyšetření, pacientem hlášené výstupy (PROMs) a odběr krve pro analýzu ADA a hladin léčiva.

Na začátku studie bude získán informovaný souhlas a zaznamenána demografická a klinická anamnéza. Účastníci podstoupí rutinní klinické hodnocení k získání měření aktivity onemocnění (včetně cDAPSA, BSA a stavu minimální aktivity onemocnění), vyplní validované PROMs (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) a poskytnou rutinní krevní testy NHS. Bude odebrán dodatečný malý výzkumný vzorek krve, pokud možno současně s rutinním odběrem.

Následná hodnocení budou probíhat přibližně ve 4., 12., 24. a 52. týdnu. PROMs budou sbírány v každém časovém bodě sledování, s opakovaným klinickým vyšetřením a druhým výzkumným vzorkem krve ve 12. týdnu během rutinních kontrolních návštěv. Informace o podezřelých nežádoucích účincích souvisejících s léčbou zjištěných během rutinní klinické kontroly budou zaznamenávány po celou dobu sledování.

Všechny postupy jsou navrženy tak, aby odpovídaly standardním schůzkám NHS, a minimalizovaly tak dodatečnou zátěž pro účastníky, a jsou povoleny časová okna návštěv, aby umožnila flexibilitu v plánování.

Rekrutace a sledování

Potenciální účastníci budou identifikováni během rutinních revmatologických schůzek přímým týmem péče a budou jim poskytnuty informace o studii. Písemný informovaný souhlas bude získán vyškoleným výzkumným personálem před jakýmikoli studijně specifickými postupy. Účastníci mohou poskytnout souhlas v den oslovení nebo po dalším zvážení, podle preference.

Odůvodnění velikosti vzorku

Primární analýza bude porovnávat průměrnou změnu skóre cDAPSA od začátku studie do 12. týdne mezi pacienty zahajujícími léčbu b/tsDMARD ve 4./5. linii versus 2./3. linii. Mez nerovnosti je stanovena na -5,7 bodů cDAPSA, na základě publikovaných odhadů minimální klinicky významné rozdílu, a předpokládáme SD = 12,36 pro 12týdenní změnu z publikovaných dat. Při jednostranném α = 0,05 a 80% síle je požadovaná velikost vzorku ~58 na skupinu. S ohledem na 10% vypadnutí to dává 65 na skupinu, celkem 130 účastníků ve dvou primárních skupinách (rovnoměrné rozdělení). Pacienti zahajující léčbu první linie a ti na 6. linii nebo dále budou také rekrutováni jako popisné srovnávací kohorty. Abychom zajistili dostatečnou přesnost pro sekundární koncové body (včetně pacientem hlášených výsledků a měření kvality života) a podpořili regresní analýzy sekvencování léčby, plánujeme nadrekrutování s cílem přibližně 100 pacientů v každé ze čtyř skupin (1. linie, 2./3., 4./5. a 6.+ ≈400 celkem). Na základě pilotních dat z Bathu, která naznačují, že přibližně 80 pacientů bylo zahájeno s léčbou b/tsDMARD za rok, předpokládáme, že rekrutace z deseti pracovišť s 50% mírou souhlasu nám umožní dosáhnout našeho rekrutačního cíle za 18 měsíců.

Zkreslení, rušivé faktory a kvalita dat

Vzhledem k observačnímu designu bude implementováno několik strategií k minimalizaci zkreslení. Budou vedeny screeningové záznamy k vyhodnocení rekrutačních vzorců a potenciálního výběrového zkreslení. Analýzy budou upraveny pro předem stanovené rušivé faktory, včetně studijního pracoviště, věku, pohlaví, aktivity onemocnění na začátku, délky trvání onemocnění a komorbidit. Standardizované elektronické záznamové formuláře, validované PROMs a školení na pracovištích budou použity ke snížení informačního zkreslení.

Standardizované formuláře pro sběr dat, školení výzkumného personálu a použití validovaných pacientem hlášených výstupních měření minimalizují variaci ve sběru dat mezi pracovišti. Ztráta sledování bude monitorována a důvody budou zaznamenány, pokud budou k dispozici. Senzitivní analýzy prozkoumají dopad chybějících dat, včetně vícenásobného imputování, pokud je to vhodné.

Statistická analýza

Primárním koncovým bodem je změna skóre cDAPSA od začátku studie do 12. týdne. Mez nerovnosti -5,7 bodů byla předem stanovena na základě publikovaných prahových hodnot minimální klinicky významné rozdílu. Změna cDAPSA bude analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), s úpravou pro cDAPSA na začátku, věk, pohlaví, délku trvání onemocnění, relevantní komorbidity a studijní centrum. Bude použito jednostranné α = 0,05. Analýzy budou provedeny v populacích s úmysrem léčit a podle protokolu.

Sekundární koncové body budou analyzovány pomocí regresních modelů s úpravou kovariát v souladu s primární analýzou.

Dosažení minimální aktivity onemocnění (MDA) ve 12. týdnu a složená klinická odpověď (nízká aktivita onemocnění cDAPSA plus BSA <1%) budou analyzovány pomocí logistické regrese. Kontinuální změna kožního postižení (povrch těla, BSA) bude analyzována pomocí analýzy kovariance (ANCOVA), s logistickou regresí použité pro kategorické prahové hodnoty kožní odpovědi.

Pacientem hlášené výsledky, včetně kvality života související se zdravím (PsAID-9), fyzické funkce (HAQ-DI) a celkového hodnocení pacientem (PGADA), budou analyzovány pomocí modelů ANCOVA s úpravou pro výchozí hodnoty a předdefinované kovariáty.

Přetrvávání léčby bude hodnoceno pomocí Kaplan-Meierovy analýzy přežití a Coxovy regrese proporcionálních rizik. Výsledky vzplanutí, měřené dotazníkem PsA Flare, budou analyzovány pomocí logistické regrese.

Výsledky protilátek proti léčivu (ADA) budou shrnuty deskriptivně, včetně prevalence, incidence a distribuce titru podle linie léčby. Průzkumné analýzy vyhodnotí asociace mezi stavem ADA nebo titry, hladinami cirkulujícího léčiva, klinickou odpovědí, nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou a přetrváváním léčby pomocí vhodných multivariačních modelů.

Chybějící data jsou očekávána kvůli neúplnému sledování. Primární analýza bude předpokládat, že data chybí náhodně, a pro spojité a binární koncové body 12. týdne použije vícenásobnou imputaci, zahrnující výchozí hodnoty a předdefinované kovariáty. Senzitivní analýzy budou zahrnovat analýzy kompletních případů a konzervativní předpoklady pro binární výsledky. Pro časové koncové body budou účastníci ztracení pro sledování pravostranně cenzurováni v posledním známém datu léčby a časy událostí nebudou imputovány.