Uno studio delle risposte cliniche e immunitarie alle terapie biologiche sequenziali nell'artrite psoriasica (STRIDE-PsA)

Disegno dello Studio e Obiettivi

STRIDE-PsA è uno studio di coorte osservazionale prospettico multicentrico condotto nell'ambito della routine assistenziale reumatologica del NHS. Circa dieci centri NHS recluteranno adulti con artrite psoriasica (PsA) che iniziano un nuovo farmaco biologico o DMARD sintetico mirato modificante la malattia (b/tsDMARD). I partecipanti saranno seguiti per 52 settimane con valutazioni al basale e alle settimane 4, 12, 24 e 52. Essendo uno studio non interventistico, le decisioni terapeutiche e la gestione clinica rimarranno a discrezione del medico curante.

Lo studio mira a valutare l'efficacia del trattamento nelle diverse linee di terapia avanzata e a indagare se gli anticorpi anti-farmaco (ADA) o i livelli circolanti del farmaco siano associati alla risposta clinica. L'ipotesi sottostante è che i pazienti possano ottenere un miglioramento clinico comparabile nonostante precedenti cambi multipli di terapia.

Procedure dello Studio e Raccolta Dati

I partecipanti saranno seguiti per 52 settimane con valutazioni allineate alla routine assistenziale reumatologica del NHS. La raccolta dati includerà esami clinici, misure di esito riportate dal paziente (PROM) e prelievi di sangue per l'analisi degli ADA e dei livelli del farmaco.

Al basale, sarà ottenuto il consenso informato e saranno registrati i dati demografici e la storia clinica. I partecipanti si sottoporranno a valutazione clinica di routine per derivare le misure di attività di malattia (inclusi cDAPSA, BSA e stato di minima attività di malattia), completeranno PROM validate (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) e forniranno gli esami del sangue di routine del NHS. Un piccolo campione di sangue aggiuntivo per la ricerca sarà raccolto, ove possibile insieme ai prelievi di routine.

Le valutazioni di follow-up avverranno approssimativamente alle settimane 4, 12, 24 e 52. I PROM saranno raccolti a ogni punto temporale di follow-up, con ripetizione dell'esame clinico e un secondo campione di sangue per la ricerca alla settimana 12 durante le visite di cura di routine. Le informazioni sugli eventi avversi sospetti correlati al trattamento identificati durante la revisione clinica di routine saranno registrati per tutto il follow-up.

Tutte le procedure sono progettate per allinearsi agli appuntamenti standard del NHS per minimizzare il carico aggiuntivo per i partecipanti, e sono consentite finestre di visita per permettere flessibilità nella programmazione.

Reclutamento e Follow-up

I potenziali partecipanti saranno identificati durante gli appuntamenti reumatologici di routine dal team di cura diretto e riceveranno informazioni sullo studio. Il consenso informato scritto sarà ottenuto da personale di ricerca addestrato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio. I partecipanti potranno fornire il consenso il giorno dell'avvicinamento o dopo ulteriore considerazione, in base alla preferenza.

Razionale della Dimensione Campionaria

L'analisi primaria confronterà la variazione media del punteggio cDAPSA dal basale alla settimana 12 tra pazienti che iniziano b/tsDMARD di 4ª/5ª linea rispetto a quelli di 2ª/3ª linea. Il margine di non inferiorità è fissato a -5,7 punti cDAPSA, basato su stime pubblicate della differenza minima clinicamente importante, e assumiamo DS = 12,36 per la variazione a 12 settimane da dati pubblicati. Con α unilaterale = 0,05 e potenza dell'80%, la dimensione campionaria richiesta è ~58 per gruppo. Consentendo un abbandono del 10%, ciò dà 65 per gruppo, per un totale di 130 partecipanti nei due gruppi primari (allocazione uguale). Saranno reclutati anche pazienti che iniziano terapia di prima linea e quelli alla 6ª linea o oltre come coorti comparative descrittive. Per garantire una precisione adeguata per gli endpoint secondari (inclusi gli esiti riportati dal paziente e le misure di qualità della vita) e per supportare analisi di regressione sulla sequenza terapeutica, pianifichiamo un sovra-reclutamento, mirando a circa 100 pazienti in ciascuno dei quattro gruppi (1ª linea, 2ª/3ª, 4ª/5ª e 6ª+ ≈400 totali). Sulla base dei dati pilota di Bath, che indicano che circa 80 pazienti hanno iniziato terapia b/tsDMARD in un anno, prevediamo che il reclutamento da dieci centri con un tasso di consenso del 50% ci permetterà di raggiungere il nostro obiettivo di reclutamento in 18 mesi.

Bias, Confondimento e Qualità dei Dati

Dato il disegno osservazionale, saranno implementate diverse strategie per minimizzare il bias. I registri di screening saranno mantenuti per valutare i modelli di reclutamento e il potenziale bias di selezione. Le analisi correggeranno per confonditori pre-specificati, incluso il centro dello studio, età, sesso, attività di malattia basale, durata della malattia e comorbidità. Moduli elettronici standardizzati di segnalazione dei casi, PROM validate e formazione dei centri saranno utilizzati per ridurre il bias di informazione.

Moduli standardizzati di raccolta dati, formazione del personale di ricerca e uso di misure di esito riportate dal paziente validate minimizzeranno la variazione nella raccolta dati tra i centri. La perdita al follow-up sarà monitorata e le ragioni registrate ove disponibili. Analisi di sensibilità esploreranno l'impatto dei dati mancanti, inclusa l'imputazione multipla ove appropriato.

Analisi Statistica

L'endpoint primario è la variazione del punteggio cDAPSA dal basale alla settimana 12. Un margine di non inferiorità di -5,7 punti è stato pre-specificato basandosi su soglie pubblicate di differenza minima clinicamente importante. La variazione del cDAPSA sarà analizzata utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA), aggiustando per cDAPSA basale, età, sesso, durata della malattia, comorbidità rilevanti e centro dello studio. Verrà utilizzato α unilaterale = 0,05. Le analisi saranno condotte sia nelle popolazioni intention-to-treat che per-protocollo.

Gli endpoint secondari saranno analizzati utilizzando modelli di regressione con aggiustamento per covariate coerente con l'analisi primaria.

Il raggiungimento della minima attività di malattia (MDA) alla settimana 12 e la risposta clinica composita (cDAPSA bassa attività di malattia più BSA <1%) saranno analizzati utilizzando la regressione logistica. La variazione continua dell'interessamento cutaneo (superficie corporea, BSA) sarà analizzata utilizzando l'analisi della covarianza (ANCOVA), con regressione logistica utilizzata per le soglie di risposta cutanea categoriche.

Gli esiti riportati dal paziente, inclusi la qualità della vita correlata alla salute (PsAID-9), la funzione fisica (HAQ-DI) e la valutazione globale del paziente (PGADA), saranno analizzati utilizzando modelli ANCOVA aggiustando per valori basali e covariate predefinite.

La persistenza del trattamento sarà valutata utilizzando l'analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier e la regressione dei rischi proporzionali di Cox. Gli esiti di riacutizzazione, misurati dal questionario PsA Flare, saranno analizzati utilizzando la regressione logistica.

Gli esiti degli anticorpi anti-farmaco (ADA) saranno riassunti descrittivamente, inclusi prevalenza, incidenza e distribuzione dei titoli per linea terapeutica. Analisi esplorative valuteranno le associazioni tra stato o titoli degli ADA, livelli circolanti del farmaco, risposta clinica, eventi avversi correlati al trattamento e persistenza del trattamento utilizzando appropriati modelli multivariabili.

Si prevedono dati mancanti a causa di follow-up incompleti. L'analisi primaria assumerà che i dati siano mancanti casualmente e utilizzerà l'imputazione multipla per gli endpoint continui e binari della settimana 12, incorporando valori basali e covariate predefinite. Le analisi di sensibilità includeranno analisi complete dei casi e assunzioni conservative per esiti binari. Per gli endpoint tempo-evento, i partecipanti persi al follow-up saranno censurati a destra all'ultima data di trattamento nota e i tempi degli eventi non saranno imputati.