Eine Studie zu klinischen und immunologischen Reaktionen auf sequentielle Biologika-Therapien bei Psoriasis-Arthritis (STRIDE-PsA)

Studiendesign und -ziele

STRIDE-PsA ist eine prospektive, multizentrische Beobachtungs-Kohortenstudie, die im Rahmen der routinemäßigen NHS-Rheumatologieversorgung durchgeführt wird. Etwa zehn NHS-Standorte werden Erwachsene mit Psoriasis-Arthritis (PsA) rekrutieren, die eine neue biologische oder gezielte synthetische krankheitsmodifizierende antirheumatische Therapie (b/tsDMARD) beginnen. Die Teilnehmer werden über 52 Wochen mit Untersuchungen zu Studienbeginn sowie in den Wochen 4, 12, 24 und 52 nachverfolgt. Da es sich um eine nicht-interventionelle Studie handelt, bleiben Therapieentscheidungen und klinisches Management im Ermessen des behandelnden Arztes.

Die Studie zielt darauf ab, die Behandlungswirksamkeit über verschiedene Linien der fortgeschrittenen Therapie zu bewerten und zu untersuchen, ob Anti-Medikamenten-Antikörper (ADAs) oder zirkulierende Medikamentenspiegel mit dem klinischen Ansprechen assoziiert sind. Die zugrundeliegende Hypothese ist, dass Patienten trotz mehrerer vorheriger Therapiewechsel eine vergleichbare klinische Verbesserung erreichen können.

Studienablauf und Datenerhebung

Die Teilnehmer werden über 52 Wochen mit Untersuchungen nachverfolgt, die an die routinemäßige NHS-Rheumatologieversorgung angepasst sind. Die Datenerhebung umfasst klinische Untersuchungen, patientenberichtete Ergebnisparameter (PROMs) und Blutentnahmen für ADA- und Medikamentenspiegelanalysen.

Zu Studienbeginn wird eine informierte Einwilligung eingeholt sowie demografische und klinische Anamnese erfasst. Die Teilnehmer unterziehen sich einer routinemäßigen klinischen Beurteilung, um Krankheitsaktivitätsmaße (einschließlich cDAPSA, BSA und Minimal-Disease-Activity-Status) abzuleiten, validierte PROMs (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) auszufüllen und routinemäßige NHS-Blutuntersuchungen bereitzustellen. Eine zusätzliche kleine Forschungs-Blutprobe wird, wo möglich parallel zu routinemäßigen Blutentnahmen, entnommen.

Nachuntersuchungen finden etwa in den Wochen 4, 12, 24 und 52 statt. PROMs werden zu jedem Nachuntersuchungszeitpunkt erhoben, mit wiederholter klinischer Untersuchung und einer zweiten Forschungs-Blutprobe in Woche 12 während routinemäßiger Versorgungstermine. Informationen über vermutete behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die während der routinemäßigen klinischen Überprüfung identifiziert werden, werden während der gesamten Nachbeobachtung aufgezeichnet.

Alle Verfahren sind darauf ausgelegt, sich an Standard-NHS-Termine anzupassen, um die zusätzliche Belastung der Teilnehmer zu minimieren, und Besuchszeitfenster sind erlaubt, um Flexibilität bei der Terminplanung zu ermöglichen.

Rekrutierung und Nachbeobachtung

Potenzielle Teilnehmer werden während routinemäßiger Rheumatologie-Termine durch das direkte Behandlungsteam identifiziert und erhalten Studieninformationen. Die schriftliche informierte Einwilligung wird durch geschultes Forschungspersonal vor jeglichen studienspezifischen Verfahren eingeholt. Teilnehmer können ihre Einwilligung je nach Präferenz am Tag der Ansprache oder nach weiterer Überlegung erteilen.

Begründung der Stichprobengröße

Die primäre Analyse vergleicht die mittlere Veränderung im cDAPSA-Score von Studienbeginn bis Woche 12 zwischen Patienten, die eine b/tsDMARD-Therapie der 4./5. Linie versus der 2./3. Linie beginnen. Die Nicht-Unterlegenheitsgrenze ist auf -5,7 cDAPSA-Punkte festgelegt, basierend auf veröffentlichten Schätzungen der minimal klinisch bedeutsamen Differenz, und wir gehen von einer Standardabweichung (SD) = 12,36 für die 12-Wochen-Veränderung aus veröffentlichten Daten aus. Mit einseitigem α = 0,05 und 80% Power beträgt die erforderliche Stichprobengröße ~58 pro Gruppe. Unter Berücksichtigung einer Ausfallrate von 10% ergibt dies 65 pro Gruppe, für insgesamt 130 Teilnehmer über die beiden primären Gruppen (gleiche Zuteilung). Patienten, die eine Erstlinientherapie beginnen, und solche in der 6. Linie oder darüber hinaus, werden ebenfalls als deskriptive Vergleichskohorten rekrutiert. Um ausreichende Präzision für sekundäre Endpunkte (einschließlich patientenberichteter Ergebnisse und Lebensqualitätsmaße) zu gewährleisten und Regressionsanalysen der Therapiesequenzierung zu unterstützen, planen wir eine Überrekrutierung, mit dem Ziel von etwa 100 Patienten in jeder der vier Gruppen (1. Linie, 2./3., 4./5. und 6.+ ≈400 insgesamt). Basierend auf Pilotdaten aus Bath, die darauf hindeuten, dass etwa 80 Patienten über ein Jahr mit einer b/tsDMARD-Therapie begonnen haben, erwarten wir, dass die Rekrutierung von zehn Standorten mit einer 50%igen Einwilligungsrate es uns ermöglicht, unser Rekrutierungsziel über 18 Monate zu erreichen.

Bias, Störfaktoren und Datenqualität

Angesichts des Beobachtungsdesigns werden mehrere Strategien implementiert, um Bias zu minimieren. Screening-Protokolle werden geführt, um Rekrutierungsmuster und potenzielle Selektionsbias zu bewerten. Analysen werden für vordefinierte Störfaktoren adjustieren, einschließlich Studienstandort, Alter, Geschlecht, Krankheitsaktivität zu Studienbeginn, Krankheitsdauer und Begleiterkrankungen. Standardisierte elektronische Fallberichtsbögen, validierte PROMs und Standortschulungen werden verwendet, um Informationsbias zu reduzieren.

Standardisierte Datenerhebungsformulare, Schulung des Forschungspersonals und die Verwendung validierter patientenberichteter Ergebnisparameter minimieren die Variation bei der Datenerhebung über Standorte hinweg. Verluste in der Nachbeobachtung werden überwacht und Gründe, soweit verfügbar, aufgezeichnet. Sensitivitätsanalysen werden die Auswirkung fehlender Daten untersuchen, einschließlich multipler Imputation, wo angemessen.

Statistische Analyse

Der primäre Endpunkt ist die Veränderung im cDAPSA-Score von Studienbeginn bis Woche 12. Eine Nicht-Unterlegenheitsgrenze von -5,7 Punkten wurde basierend auf veröffentlichten Schwellenwerten der minimal klinisch bedeutsamen Differenz vordefiniert. Die Veränderung in cDAPSA wird mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) analysiert, adjustiert für cDAPSA zu Studienbeginn, Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, relevante Begleiterkrankungen und Studienzentrum. Ein einseitiges α = 0,05 wird verwendet. Analysen werden sowohl in der Intention-to-Treat- als auch in der Per-Protocol-Population durchgeführt.

Sekundäre Endpunkte werden mittels Regressionsmodellen mit Kovariatenadjustierung analysiert, konsistent mit der primären Analyse.

Das Erreichen minimaler Krankheitsaktivität (MDA) in Woche 12 und das zusammengesetzte klinische Ansprechen (cDAPSA niedrige Krankheitsaktivität plus BSA <1%) werden mittels logistischer Regression analysiert. Die kontinuierliche Veränderung des Hautbefalls (Körperoberfläche, BSA) wird mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) analysiert, mit logistischer Regression für kategoriale Hautansprechschwellen.

Patientenberichtete Ergebnisse, einschließlich gesundheitsbezogener Lebensqualität (PsAID-9), körperlicher Funktion (HAQ-DI) und Patient Global Assessment (PGADA), werden mittels ANCOVA-Modellen analysiert, adjustiert für Ausgangswerte und vordefinierte Kovariaten.

Die Therapiepersistenz wird mittels Kaplan-Meier-Überlebensanalyse und Cox-Proportional-Hazards-Regression bewertet. Schub-Outcomes, gemessen durch den PsA-Schub-Fragebogen, werden mittels logistischer Regression analysiert.

Anti-Medikamenten-Antikörper (ADA)-Outcomes werden deskriptiv zusammengefasst, einschließlich Prävalenz, Inzidenz und Titerverteilung nach Therapielinie. Explorative Analysen werden Assoziationen zwischen ADA-Status oder Titern, zirkulierenden Medikamentenspiegeln, klinischem Ansprechen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen und Therapiepersistenz unter Verwendung geeigneter multivariabler Modelle bewerten.

Fehlende Daten werden aufgrund unvollständiger Nachbeobachtung erwartet. Die primäre Analyse geht davon aus, dass Daten zufällig fehlen, und verwendet multiple Imputation für kontinuierliche und binäre Endpunkte in Woche 12, unter Einbeziehung von Ausgangswerten und vordefinierten Kovariaten. Sensitivitätsanalysen umfassen Complete-Case-Analysen und konservative Annahmen für binäre Outcomes. Für Zeit-zu-Ereignis-Endpunkte werden Teilnehmer, die in der Nachbeobachtung verloren gehen, zum letzten bekannten Behandlungsdatum rechtszensiert, und Ereigniszeiten werden nicht imputiert.