Badanie odpowiedzi klinicznych i immunologicznych na sekwencyjne terapie biologiczne w łuszczycowym zapaleniu stawów (STRIDE-PsA)

Projekt badania i cele

STRIDE-PsA to prospektywne, wieloośrodkowe obserwacyjne badanie kohortowe prowadzone w ramach rutynowej opieki reumatologicznej NHS. Około dziesięciu ośrodków NHS będzie rekrutować dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów (ŁZS) rozpoczynających nową terapię biologiczną lub celowaną syntetyczną lekiem modyfikującym przebieg choroby (b/tsDMARD). Uczestnicy będą obserwowani przez 52 tygodnie z ocenami na początku oraz w tygodniach 4, 12, 24 i 52. Ponieważ jest to badanie nieinterwencyjne, decyzje terapeutyczne i postępowanie kliniczne pozostaną w gestii leczącego lekarza.

Badanie ma na celu ocenę skuteczności leczenia w różnych liniach zaawansowanej terapii oraz zbadanie, czy przeciwciała anty-lekowe (ADA) lub krążące poziomy leku są związane z odpowiedzią kliniczną. Podstawowa hipoteza zakłada, że pacjenci mogą osiągnąć porównywalną poprawę kliniczną pomimo wielu wcześniejszych zmian terapii.

Procedury badania i zbieranie danych

Uczestnicy będą obserwowani przez 52 tygodnie z ocenami dostosowanymi do rutynowej opieki reumatologicznej NHS. Zbieranie danych będzie obejmować badania kliniczne, miary zgłaszane przez pacjentów (PROMs) oraz pobieranie krwi do analizy ADA i poziomu leku.

Na początku zostanie uzyskana świadoma zgoda oraz odnotowana demografia i historia kliniczna. Uczestnicy przejdą rutynową ocenę kliniczną w celu uzyskania miar aktywności choroby (w tym cDAPSA, BSA i status minimalnej aktywności choroby), wypełnią zwalidowane PROMs (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) i wykonają rutynowe badania krwi NHS. Dodatkowa mała próbka krwi do badań zostanie pobrana, jeśli to możliwe, wraz z rutynowymi badaniami krwi.

Kontrole następcze będą odbywać się w przybliżeniu w tygodniach 4, 12, 24 i 52. PROMs będą zbierane w każdym punkcie czasowym kontroli, z powtórnym badaniem klinicznym i drugą próbką krwi do badań w 12. tygodniu podczas rutynowych wizyt. Informacje o podejrzewanych zdarzeniach niepożądanych związanych z leczeniem, zidentyfikowanych podczas rutynowej kontroli klinicznej, będą rejestrowane przez cały okres obserwacji.

Wszystkie procedury są zaprojektowane tak, aby dostosować się do standardowych wizyt NHS, aby zminimalizować dodatkowe obciążenie uczestników, a dopuszczalne są okna wizyt, aby umożliwić elastyczność w harmonogramowaniu.

Rekrutacja i obserwacja

Potencjalni uczestnicy będą identyfikowani podczas rutynowych wizyt reumatologicznych przez bezpośredni zespół opiekuńczy i otrzymają informacje o badaniu. Pisemną świadomą zgodę uzyskają przeszkoleni pracownicy badawczy przed jakimikolwiek procedurami specyficznymi dla badania. Uczestnicy mogą wyrazić zgodę w dniu podejścia lub po dalszym rozważeniu, zgodnie z preferencjami.

Uzasadnienie liczebności próby

Analiza pierwotna porówna średnią zmianę w cDAPSA od początku do 12. tygodnia między pacjentami rozpoczynającymi terapię b/tsDMARD w 4./5. linii a 2./3. linii. Margines nieróżności ustalono na -5,7 punktów cDAPSA, w oparciu o opublikowane szacunki minimalnej klinicznie istotnej różnicy, i zakładamy SD = 12,36 dla zmiany w 12. tygodniu z opublikowanych danych. Przy jednostronnym α = 0,05 i mocy 80% wymagana liczebność próby wynosi ~58 na grupę. Uwzględniając 10% rezygnacji, daje to 65 na grupę, w sumie 130 uczestników w dwóch głównych grupach (równa alokacja). Pacjenci rozpoczynający terapię pierwszoliniową oraz ci w 6. linii lub później również będą rekrutowani jako opisowe kohorty porównawcze. Aby zapewnić odpowiednią precyzję dla drugorzędowych punktów końcowych (w tym miar zgłaszanych przez pacjentów i jakości życia) oraz wspierać analizy regresji sekwencji leczenia, planujemy nadrekrutację, dążąc do około 100 pacjentów w każdej z czterech grup (1. linia, 2./3., 4./5. i 6.+; łącznie ≈400). W oparciu o dane pilotażowe z Bath, które wskazują, że około 80 pacjentów rozpoczęło terapię b/tsDMARD w ciągu roku, przewidujemy, że rekrutacja z dziesięciu ośrodków przy 50% wskaźniku zgody pozwoli nam osiągnąć cel rekrutacyjny w ciągu 18 miesięcy.

Błąd, zakłócenia i jakość danych

Ze względu na projekt obserwacyjny, wdrożonych zostanie kilka strategii w celu minimalizacji błędu. Dzienniki badań przesiewowych będą prowadzone w celu oceny wzorców rekrutacji i potencjalnego błędu selekcji. Analizy będą dostosowywane do wcześniej określonych czynników zakłócających, w tym ośrodka badania, wieku, płci, wyjściowej aktywności choroby, czasu trwania choroby i chorób współistniejących. Znormalizowane elektroniczne formularze raportowania przypadków, zwalidowane PROMs i szkolenia w ośrodkach będą wykorzystywane w celu zmniejszenia błędu informacyjnego.

Znormalizowane formularze zbierania danych, szkolenie personelu badawczego i użycie zwalidowanych miar zgłaszanych przez pacjentów zminimalizują zmienność w zbieraniu danych między ośrodkami. Utrata do obserwacji będzie monitorowana, a powody odnotowywane, jeśli są dostępne. Analizy wrażliwości będą badać wpływ brakujących danych, w tym wielokrotne imputacje, jeśli to właściwe.

Analiza statystyczna

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana wskaźnika cDAPSA od początku do 12. tygodnia. Margines nieróżności -5,7 punktów został wcześniej określony w oparciu o opublikowane progi minimalnej klinicznie istotnej różnicy. Zmiana w cDAPSA będzie analizowana za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z dostosowaniem do wyjściowego cDAPSA, wieku, płci, czasu trwania choroby, istotnych chorób współistniejących i ośrodka badania. Zostanie użyte jednostronne α = 0,05. Analizy będą przeprowadzane zarówno w populacjach zamiaru leczenia, jak i zgodnie z protokołem.

Drugorzędowe punkty końcowe będą analizowane przy użyciu modeli regresji z dostosowaniem kowariancji zgodnym z analizą pierwotną.

Osiągnięcie minimalnej aktywności choroby (MDA) w 12. tygodniu i złożona odpowiedź kliniczna (cDAPSA niska aktywność choroby plus BSA <1%) będą analizowane za pomocą regresji logistycznej. Ciągła zmiana zajęcia skóry (powierzchnia ciała, BSA) będzie analizowana za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA), z regresją logistyczną używaną dla kategorycznych progów odpowiedzi skórnej.

Miary zgłaszane przez pacjentów, w tym jakość życia związana ze zdrowiem (PsAID-9), funkcja fizyczna (HAQ-DI) i globalna ocena pacjenta (PGADA), będą analizowane za pomocą modeli ANCOVA dostosowanych do wartości wyjściowych i wcześniej zdefiniowanych kowariancji.

Trwałość leczenia będzie oceniana za pomocą analizy przeżycia Kaplana-Meiera i regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Wyniki zaostrzeń, mierzone kwestionariuszem zaostrzeń ŁZS, będą analizowane za pomocą regresji logistycznej.

Wyniki przeciwciał anty-lekowych (ADA) będą podsumowane opisowo, w tym częstość występowania, zapadalność i rozkład miana według linii terapii. Analizy eksploracyjne ocenią związek między statusem ADA lub mianami, krążącymi poziomami leku, odpowiedzią kliniczną, zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem i trwałością leczenia przy użyciu odpowiednich modeli wielozmiennowych.

Oczekuje się brakujących danych z powodu niepełnej obserwacji. Analiza pierwotna założy, że dane są brakujące losowo i użyje wielokrotnej imputacji dla ciągłych i binarnych punktów końcowych 12. tygodnia, włączając wartości wyjściowe i wcześniej zdefiniowane kowariancje. Analizy wrażliwości będą obejmować analizy kompletnych przypadków i konserwatywne założenia dla wyników binarnych. Dla punktów końcowych czasu do zdarzenia, uczestnicy utraceni do obserwacji będą prawostronnie cenzurowani w ostatniej znanej dacie leczenia, a czasy zdarzeń nie będą imputowane.