En studie av kliniska och immunologiska responser på sekventiell biologisk behandling vid psoriatisk artrit (STRIDE-PsA)

Studiedesign och mål

STRIDE-PsA är en prospektiv, multicenter observationskohortstudie som genomförs inom den rutinmässiga NHS-reumatologivården. Ungefär tio NHS-platser kommer att rekrytera vuxna med psoriatisk artrit (PsA) som inleder en ny biologisk eller målriktad syntetisk sjukdomsmodifierande antireumatisk medicin (b/tsDMARD). Deltagarna kommer att följas under 52 veckor med utvärderingar vid baslinjen samt vecka 4, 12, 24 och 52. Eftersom detta är en icke-interventionell studie kommer behandlingsbeslut och klinisk hantering att förbli i behandlande läkares sköte.

Studien syftar till att utvärdera behandlingseffektiviteten över olika linjer av avancerad terapi och att undersöka om antiläkemedelsantikroppar (ADA) eller cirkulerande läkemedelsnivåer är associerade med klinisk respons. Den underliggande hypotesen är att patienter kan uppnå jämförbar klinisk förbättring trots flera tidigare terapibytten.

Studieprocedurer och datainsamling

Deltagarna kommer att följas under 52 veckor med utvärderingar anpassade till rutinmässig NHS-reumatologivård. Datainsamlingen kommer att omfatta kliniska undersökningar, patientrapporterade utfallsmått (PROM) och blodprov för ADA- och läkemedelsnivåanalys.

Vid baslinjen kommer informerat samtycke att erhållas och demografiska samt kliniska historiedata att registreras. Deltagarna kommer att genomgå rutinmässig klinisk bedömning för att härleda sjukdomsaktivitetsmått (inklusive cDAPSA, BSA och minimal sjukdomsaktivitetsstatus), fylla i validerade PROM (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) och tillhandahålla rutinmässiga NHS-blodprov. Ett ytterligare litet forskningsblodprov kommer att tas, där det är möjligt tillsammans med rutinblodprover.

Uppföljningsutvärderingar kommer att ske vid ungefär vecka 4, 12, 24 och 52. PROM kommer att samlas in vid varje uppföljningstillfälle, med upprepad klinisk undersökning och ett andra forskningsblodprov vid vecka 12 under rutinmässiga vårdbesök. Information om misstänkta behandlingsrelaterade biverkningar som identifieras under rutinmässig klinisk granskning kommer att registreras under hela uppföljningsperioden.

Alla procedurer är utformade för att anpassas till standard-NHS-besök för att minimera deltagarnas extra belastning, och besöksfönster är tillåtna för att möjliggöra flexibilitet i schemaläggningen.

Rekrytering och uppföljning

Potentiella deltagare kommer att identifieras under rutinmässiga reumatologibesök av det direkta vårdteamet och få studieinformation. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas av utbildad forskningspersonal före några studierelaterade procedurer. Deltagarna kan lämna samtycke på dagen för kontakt eller efter ytterligare övervägande, enligt preferens.

Motivering för urvalsstorlek

Den primära analysen kommer att jämföra genomsnittlig förändring i cDAPSA från baslinjen till vecka 12 mellan patienter som inleder 4:e/5:e-linjens kontra 2:a/3:e-linjens b/tsDMARD. Icke-underlägsenhetsmarginalen är satt till -5,7 cDAPSA-poäng, baserat på publicerade uppskattningar av den minimala kliniskt viktiga skillnaden, och vi antar SD = 12,36 för 12-veckorsförändringen från publicerade data. Med ensidigt α = 0,05 och 80% styrka är den erforderliga urvalsstorleken ~58 per grupp. Med hänsyn till 10% bortfall ger detta 65 per grupp, totalt 130 deltagare över de två primära grupperna (liknande fördelning). Patienter som inleder förstalinjesterapi och de på 6:e-linjen eller därefter kommer också att rekryteras som beskrivande jämförelsekohorter. För att säkerställa tillräcklig precision för sekundära slutpunkter (inklusive patientrapporterade utfall och livskvalitetsmått) och för att stödja regressionsanalyser av behandlingssekvensering planerar vi att överrekrytera, med målet att nå ungefär 100 patienter i var och en av de fyra grupperna (1:a linjen, 2:a/3:e, 4:e/5:e och 6:e+ ≈400 totalt). Baserat på pilotdata från Bath, som indikerar att cirka 80 patienter har inlett b/tsDMARD-terapi under ett år, förväntar vi oss att rekrytering från tio platser med en 50% samtyckesfrekvens kommer att tillåta oss att nå vårt rekryteringsmål över 18 månader.

Bias, förväxling och datakvalitet

Med tanke på observationsdesignen kommer flera strategier att implementeras för att minimera bias. Screeningloggar kommer att upprätthållas för att utvärdera rekryteringsmönster och potentiellt urvalsbias. Analyser kommer att justera för förutbestämda förväxlingsfaktorer, inklusive studieplats, ålder, kön, baslinjesjukdomsaktivitet, sjukdomsduration och komorbiditeter. Standardiserade elektroniska fallrapportformulär, validerade PROM och platsutbildning kommer att användas för att minska informationsbias.

Standardiserade datainsamlingsformulär, utbildning av forskningspersonal och användning av validerade patientrapporterade utfallsmått kommer att minimera variation i datainsamling över platser. Bortfall från uppföljning kommer att övervakas och skäl registreras där tillgängliga. Sensitivitetsanalyser kommer att utforska effekten av saknade data, inklusive multipel imputering där lämpligt.

Statistisk analys

Den primära slutpunkten är förändring i cDAPSA-poäng från baslinjen till vecka 12. En icke-underlägsenhetsmarginal på -5,7 poäng har förutbestämts baserat på publicerade tröskelvärden för minimal kliniskt viktig skillnad. Förändring i cDAPSA kommer att analyseras med kovariansanalys (ANCOVA), justerad för baslinje-cDAPSA, ålder, kön, sjukdomsduration, relevanta komorbiditeter och studiecenter. Ensidigt α = 0,05 kommer att användas. Analyser kommer att genomföras i både intention-to-treat- och per-protokoll-populationer.

Sekundära slutpunkter kommer att analyseras med regressionsmodeller med kovariatsjustering i enlighet med den primära analysen.

Uppnående av minimal sjukdomsaktivitet (MDA) vid vecka 12 och sammansatt klinisk respons (cDAPSA låg sjukdomsaktivitet plus BSA <1%) kommer att analyseras med logistisk regression. Kontinuerlig förändring i hudengagemang (kroppsytan, BSA) kommer att analyseras med kovariansanalys (ANCOVA), med logistisk regression använd för kategoriska hudresponsgränser.

Patientrapporterade utfall, inklusive hälsorelaterad livskvalitet (PsAID-9), fysisk funktion (HAQ-DI) och patientens globala bedömning (PGADA), kommer att analyseras med ANCOVA-modeller justerade för baslinjevärden och förutbestämda kovariater.

Behandlingskvarhållande kommer att utvärderas med Kaplan-Meier-överlevnadsanalys och Cox proportional hazards-regression. Skovutfall, mätta med PsA-skovfrågeformuläret, kommer att analyseras med logistisk regression.

Antiläkemedelsantikroppsutfall (ADA) kommer att sammanfattas deskriptivt, inklusive prevalens, incidens och titersfördelning per terapilinje. Explorativa analyser kommer att utvärdera associationer mellan ADA-status eller titrar, cirkulerande läkemedelsnivåer, klinisk respons, behandlingsrelaterade biverkningar och behandlingskvarhållande med lämpliga multivariabla modeller.

Saknade data förväntas på grund ofullständig uppföljning. Den primära analysen antar att data saknas slumpmässigt och kommer att använda multipel imputering för kontinuerliga och binära vecka-12-slutpunkter, inklusive baslinjevärden och förutbestämda kovariater. Sensitivitetsanalyser kommer att inkludera komplett-fall-analyser och konservativa antaganden för binära utfall. För tids-till-händelse-slutpunkter kommer deltagare som förlorats till uppföljning att höger-censureras vid senast kända behandlingsdatum, och händelsetider kommer inte att imputeras.