건선 관절염에서 순차적 생물학적 치료에 대한 임상 및 면역 반응 연구 (STRIDE-PsA)

연구 설계 및 목적

STRIDE-PsA는 NHS 류마티스학 정규 진료 내에서 수행되는 전향적, 다기관 관찰 코호트 연구입니다. 약 10개의 NHS 기관에서 새로운 생물학제제 또는 표적 합성 질환 수정 항류마티스 약물(b/tsDMARD)을 시작하는 성인 건선성 관절염(PsA) 환자를 모집합니다. 참가자는 기준선과 4주, 12주, 24주, 52주에 평가를 받으며 52주 동안 추적 관찰됩니다. 본 연구는 비개입 연구이므로 치료 결정과 임상 관리는 담당 의사의 재량에 맡겨집니다.

이 연구는 다양한 선별 고급 치료 간의 치료 효과를 평가하고, 항약물 항체(ADA) 또는 순환 약물 농도가 임상 반응과 연관되어 있는지 조사하는 것을 목표로 합니다. 기본 가설은 여러 차례의 이전 치료 전환에도 불구하고 환자들이 유사한 임상 개선을 달성할 수 있다는 것입니다.

연구 절차 및 데이터 수집

참가자는 NHS 류마티스학 정규 진료에 맞춰 평가를 받으며 52주 동안 추적 관찰됩니다. 데이터 수집에는 임상 검사, 환자 보고 결과 측정(PROM), 그리고 ADA 및 약물 농도 분석을 위한 혈액 채취가 포함됩니다.

기준선에서 사전 동의를 얻고 인구통계학적 및 임상 병력을 기록합니다. 참가자는 질병 활동도 측정(CDAPSA, BSA, 최소 질병 활동 상태 포함)을 도출하기 위한 정규 임상 평가를 받고, 검증된 PROM(PSAID-9, HAQ-DI, PGADA)을 작성하며, 정규 NHS 혈액 검사를 제공합니다. 실행 가능한 경우 정규 혈액 검사와 함께 추가적인 소량의 연구용 혈액 샘플이 채취됩니다.

추적 평가는 약 4주, 12주, 24주, 52주에 이루어집니다. PROM은 각 추적 시점에서 수집되며, 정규 진료 방문 시 12주째에 반복 임상 검사와 두 번째 연구용 혈액 샘플 채취가 이루어집니다. 추적 기간 동안 정규 임상 검토에서 확인된 치료 관련 의심 부작용에 대한 정보가 기록됩니다.

모든 절차는 참가자의 추가 부담을 최소화하기 위해 표준 NHS 진료 일정에 맞춰 설계되었으며, 일정 조정에 유연성을 허용하기 위해 방문 기간을 허용합니다.

모집 및 추적 관찰

잠재적 참가자는 직접 진료 팀에 의해 정규 류마티스학 진료 시 확인되고 연구 정보를 제공받습니다. 연구 특정 절차 전에 훈련된 연구 직원에 의해 서면 사전 동의를 얻습니다. 참가자는 선호에 따라 접촉 당일 또는 추가 고려 후 동의를 제공할 수 있습니다.

표본 크기 근거

주요 분석은 4차/5차 라인 대 2차/3차 라인 b/tsDMARD를 시작하는 환자 간 기준선에서 12주까지의 cDAPSA 평균 변화를 비교할 것입니다. 비열등성 마진은 발표된 최소 임상 중요 차이 추정치를 기반으로 -5.7 cDAPSA 점수로 설정되었으며, 발표된 데이터에서 12주 변화에 대한 SD = 12.36을 가정합니다. 단측 α = 0.05 및 80% 검정력으로 필요한 표본 크기는 그룹당 약 58명입니다. 10% 탈락률을 고려하면 그룹당 65명, 두 주요 그룹에 총 130명의 참가자(균등 배분)가 됩니다. 1차 라인 치료를 시작하는 환자와 6차 라인 이상의 환자도 기술적 비교 코호트로 모집될 것입니다. 2차 종료점(환자 보고 결과 및 삶의 질 측정 포함)에 대한 적절한 정밀도를 보장하고 치료 순서에 대한 회귀 분석을 지원하기 위해, 우리는 초과 모집을 계획하여 네 그룹(1차 라인, 2/3차, 4/5차, 6차 이상) 각각 약 100명의 환자(총 약 400명)를 목표로 합니다. Bath의 파일럿 데이터(연간 약 80명의 환자가 b/tsDMARD 치료를 시작한 것으로 나타남)를 기반으로, 10개 기관에서 50% 동의율로 모집하면 18개월 동안 모집 목표를 달성할 수 있을 것으로 예상됩니다.

편향, 교란 및 데이터 품질

관찰 설계를 고려하여 편향을 최소화하기 위한 여러 전략이 시행될 것입니다. 모집 패턴과 잠재적 선택 편향을 평가하기 위해 선별 로그가 유지됩니다. 분석은 연구 기관, 연령, 성별, 기준선 질병 활동도, 질병 기간, 동반 질환을 포함한 사전 지정 교란 변수를 조정할 것입니다. 표준화된 전자 CRF, 검증된 PROM, 그리고 기관 교육이 정보 편향을 줄이기 위해 사용될 것입니다.

표준화된 데이터 수집 양식, 연구 직원 교육, 그리고 검증된 환자 보고 결과 측정의 사용은 기관 간 데이터 수집의 변동을 최소화할 것입니다. 추적 관찰 실패는 모니터링되고, 가능한 경우 그 이유가 기록됩니다. 민감도 분석은 누락된 데이터의 영향을 탐색하며, 적절한 경우 다중 대체를 포함합니다.

통계 분석

주요 종료점은 기준선에서 12주까지의 cDAPSA 점수 변화입니다. 발표된 최소 임상 중요 차이 임계값을 기반으로 -5.7점의 비열등성 마진이 사전 지정되었습니다. cDAPSA 변화는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되며, 기준선 cDAPSA, 연령, 성별, 질병 기간, 관련 동반 질환, 연구 센터를 조정합니다. 단측 α = 0.05가 사용됩니다. 분석은 의도 치료 집단과 프로토콜 준수 집단 모두에서 수행될 것입니다.

2차 종료점은 주요 분석과 일관된 공변량 조정을 사용한 회귀 모델로 분석될 것입니다.

12주째 최소 질병 활동(MDA) 달성 및 복합 임상 반응(cDAPSA 저 질병 활동도 + BSA <1%)은 로지스틱 회귀를 사용하여 분석됩니다. 피부 침범(체표면적, BSA)의 연속적 변화는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하여 분석되며, 범주형 피부 반응 임계값에는 로지스틱 회귀가 사용됩니다.

건강 관련 삶의 질(PsAID-9), 신체 기능(HAQ-DI), 환자 전반적 평가(PGADA)를 포함한 환자 보고 결과는 기준값과 사전 정의된 공변량을 조정한 ANCOVA 모델을 사용하여 분석됩니다.

치료 지속성은 Kaplan-Meier 생존 분석과 Cox 비례 위험 회귀로 평가될 것입니다. PsA 악화 설문지로 측정된 악화 결과는 로지스틱 회귀로 분석됩니다.

항약물 항체(ADA) 결과는 치료 라인별 유병률, 발생률, 역가 분포를 포함하여 기술적으로 요약될 것입니다. 탐색적 분석은 적절한 다변량 모델을 사용하여 ADA 상태 또는 역가, 순환 약물 농도, 임상 반응, 치료 관련 부작용, 치료 지속성 간의 연관성을 평가할 것입니다.

불완전한 추적 관찰로 인해 데이터 누락이 예상됩니다. 주요 분석은 데이터가 무작위로 누락되었다고 가정하고, 기준값과 사전 정의된 공변량을 포함하여 연속 및 이진 12주 종료점에 대해 다중 대체를 사용할 것입니다. 민감도 분석은 완전 사례 분석과 이진 결과에 대한 보수적 가정을 포함할 것입니다. 시간-사건 종료점의 경우, 추적 관실 실패한 참가자는 마지막 알려진 치료 날짜에 오른쪽 중도 절단되며, 사건 시간은 대체되지 않습니다.