Klinikai és immunválaszok vizsgálata szekvenciális biológiai terápiákra pszoriásis artritiszben (STRIDE-PsA)

Tanulmányterv és Célkitűzések

A STRIDE-PsA egy prospektív, multicentrikus megfigyelési kohorszvizsgálat, amelyet a rutin NHS reumatológiai ellátás keretein belül végeznek. Körülbelül tíz NHS helyszín vesz részt, ahol felnőtt pikkelysömörös ízületi gyulladással (PsA) küzdő betegeket toboroznak, akik új biológiai vagy célzott szintetikus betegségmódosító antireumatikus gyógyszert (b/tsDMARD) kezdenek el. A résztvevőket 52 héten keresztül követik nyomon, értékelésekkel a kezdeti időpontban, valamint a 4., 12., 24. és 52. héten. Mivel ez egy nem intervenciós tanulmány, a kezelési döntések és a klinikai kezelés a kezelő orvos megítélésére marad.

A tanulmány célja, hogy értékelje a kezelés hatékonyságát a különböző vonalakon alkalmazott haladó terápiák között, és megvizsgálja, hogy az anti-gyógyszer antitestek (ADA) vagy a keringő gyógyszerszintek összefüggenek-e a klinikai válasszal. Az alapvető hipotézis az, hogy a betegek hasonló klinikai javulást érhetnek el több korábbi terápiaváltás ellenére is.

Tanulmányi Eljárások és Adatgyűjtés

A résztvevőket 52 héten keresztül követik nyomon, az értékelések a rutin NHS reumatológiai ellátással összhangban történnek. Az adatgyűjtés magában foglalja a klinikai vizsgálatokat, a beteg által jelentett eredménymérőket (PROM-ok), valamint vérvételt az ADA és a gyógyszerszint-analízishez.

A kezdeti időpontban tájékoztatott beleegyezést szereznek be, és rögzítik a demográfiai és klinikai előzményeket. A résztvevők rutin klinikai értékelésen esnek át a betegségaktivitás-mérőszámok (beleértve a cDAPSA, BSA és a minimális betegségaktivitás állapotát) meghatározásához, kitöltenek érvényesített PROM-okat (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA), és rutin NHS vérvizsgálatokat végeznek. További kis kutatási vérvételt gyűjtenek, ahol lehetséges a rutin vérvétellel együtt.

A nyomon követési értékelések körülbelül a 4., 12., 24. és 52. héten történnek. A PROM-okat minden nyomon követési időpontban gyűjtik, ismételt klinikai vizsgálattal és egy második kutatási vérvétellel a 12. héten a rutin ellátási látogatások során. A rutin klinikai áttekintés során azonosított gyanús kezeléssel kapcsolatos mellékhatásokra vonatkozó információkat rögzítik a nyomon követés során.

Minden eljárás úgy van tervezve, hogy a szabványos NHS időpontokkal összhangban legyen, hogy minimalizálják a további résztvevői terhelést, és a látogatási ablakok megengedettek a beütemezés rugalmasságának biztosítására.

Betegtoborzás és Nyomon Követés

A lehetséges résztvevőket a rutin reumatológiai időpontok során azonosítja a közvetlen ellátó csapat, és tanulmányi információkat biztosítanak számukra. Írásos tájékoztatott beleegyezést képzett kutatási személyzet szerez be bármely tanulmányspecifikus eljárás előtt. A résztvevők a megkeresés napján vagy további megfontolás után adhatják meg beleegyezésüket, preferenciájuk szerint.

Mintanagyság Indoklása

A primer elemzés a cDAPSA átlagos változását hasonlítja össze a kezdeti időponttól a 12. hétig a 4./5. vonalban kezdő betegek és a 2./3. vonalban kezdő b/tsDMARD-betegek között. A nem-inferioritási határérték -5,7 cDAPSA pontra van állítva, a publikált minimálisan klinikailag jelentős különbség becslései alapján, és feltételezzük, hogy SD = 12,36 a 12 hetes változásra a publikált adatok alapján. Egyoldalú α = 0,05 és 80% erővel a szükséges mintanagyság ~58 fő csoportonként. 10% kiesést figyelembe véve ez 65 főt jelent csoportonként, összesen 130 résztvevőt a két primer csoportban (egyenlő elosztás). Az első vonalú terápiát kezdő betegeket és a 6. vonalon vagy azon túl lévőket is toborozzák leíró összehasonlító kohorszokként. A másodlagos végpontok (beleértve a beteg által jelentett eredményeket és életminőség-mérőszámokat) megfelelő pontosságának biztosítása és a kezeléssorozat regressziós elemzéseinek támogatása érdekében túltoborzást tervezünk, körülbelül 100 beteget célozva meg mind a négy csoportban (1. vonal, 2./3., 4./5., és 6.+, összesen ~400). A Bath-ból származó pilótaadatok alapján, amelyek azt mutatják, hogy körülbelül 80 beteget kezdtek b/tsDMARD terápiával egy év alatt, arra számítunk, hogy a tíz helyszínen történő toborzás 50%-os beleegyezési aránnyal lehetővé teszi számunkra, hogy 18 hónap alatt elérjük toborzási célunkat.

Torzítás, Zavaró Hatások és Adatminőség

Az megfigyelési tervezet miatt több stratégiát alkalmaznak a torzítás minimalizálására. Szűrőnaplókat vezetnek a toborzási minták és a lehetséges szelekciós torzítás értékelésére. Az elemzések előre meghatározott zavaró tényezőkre korrigálnak, beleértve a tanulmány helyszínét, életkort, nemet, kezdeti betegségaktivitást, betegség időtartamát és társbetegségeket. Szabványosított elektronikus esetjelentő nyomtatványokat, érvényesített PROM-okat és helyszíni képzést alkalmaznak az információs torzítás csökkentésére.

Szabványosított adatgyűjtő nyomtatványok, kutatási személyzet képzése és érvényesített beteg által jelentett eredménymérők alkalmazása minimalizálja az adatgyűjtés változatosságát a különböző helyszíneken. A nyomon követésből való kiesést figyelik, és az okokat rögzítik, ahol lehetséges. Érzékenységi elemzések feltárják a hiányzó adatok hatását, beleértve a többszörös imputációt, ahol alkalmazható.

Statisztikai Elemzés

A primer végpont a cDAPSA pontszám változása a kezdeti időponttól a 12. hétig. Egy -5,7 pontos nem-inferioritási határértéket előre meghatároztak a publikált minimálisan klinikailag jelentős különbség küszöbértékei alapján. A cDAPSA változását kovarianciaanalízissel (ANCOVA) elemezik, korrigálva a kezdeti cDAPSA, életkor, nem, betegség időtartama, releváns társbetegségek és tanulmányi központ alapján. Egyoldalú α = 0,05-öt alkalmaznak. Az elemzéseket mind a szándék szerinti kezelés, mind a protokoll szerinti populációkban végzik.

A másodlagos végpontokat regressziós modellekkel elemezik, kovariáns korrekcióval összhangban a primer elemzéssel.

A minimális betegségaktivitás (MDA) elérését a 12. héten és az összetett klinikai választ (cDAPSA alacsony betegségaktivitás plusz BSA <1%) logisztikus regresszióval elemezik. A bőrérintettség folyamatos változását (testfelszín, BSA) kovarianciaanalízissel (ANCOVA) elemezik, logisztikus regressziót alkalmazva a kategorikus bőrválasz küszöbértékekhez.

A beteg által jelentett eredményeket, beleértve az egészséggel összefüggő életminőséget (PsAID-9), fizikai funkciót (HAQ-DI) és a beteg globális értékelését (PGADA), ANCOVA modellekkel elemezik, korrigálva a kezdeti értékekre és előre meghatározott kovariánsokra.

A kezelés kitartását Kaplan-Meier túlélési analízissel és Cox arányos kockázati regresszióval értékelik. A fellángolási eredményeket, a PsA Fellángolás kérdőív alapján mérve, logisztikus regresszióval elemezik.

Az anti-gyógyszer antitest (ADA) eredményeket leíróan összegzik, beleértve a prevalenciát, incidenciát és titer eloszlást a terápia vonala szerint. Feltáró elemzések értékelik az ADA státusz vagy titerek, keringő gyógyszerszintek, klinikai válasz, kezeléssel kapcsolatos mellékhatások és kezelési kitartás közötti asszociációkat megfelelő multivariábilis modellek használatával.

Hiányzó adatok várhatók a hiányos nyomon követés miatt. A primer elemzés feltételezi, hogy az adatok véletlenszerűen hiányoznak, és többszörös imputációt alkalmaz a folytonos és bináris 12 hetes végpontokhoz, beleértve a kezdeti értékeket és előre meghatározott kovariánsokat. Érzékenységi elemzések tartalmaznak teljes eset elemzéseket és konzervatív feltételezéseket bináris eredményekhez. Az idő-az-eseményig végpontokhoz a nyomon követésből kiesett résztvevőket jobbról cenzúrázzák az utolsó ismert kezelési dátumon, és az eseményidőket nem imputálják.