Une étude des réponses cliniques et immunitaires aux thérapies biologiques séquentielles dans l'arthrite psoriasique (STRIDE-PsA)

Conception de l'étude et objectifs

STRIDE-PsA est une étude de cohorte observationnelle prospective et multicentrique menée dans le cadre des soins de rhumatologie de routine du NHS. Environ dix sites du NHS recruteront des adultes atteints de rhumatisme psoriasique (PsA) débutant un nouveau traitement biologique ou un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie synthétique ciblé (b/tsDMARD). Les participants seront suivis pendant 52 semaines avec des évaluations à l'inclusion et aux semaines 4, 12, 24 et 52. Étant donné qu'il s'agit d'une étude non interventionnelle, les décisions thérapeutiques et la prise en charge clinique resteront à la discrétion du médecin traitant.

L'étude vise à évaluer l'efficacité du traitement selon différentes lignes de thérapie avancée et à déterminer si les anticorps anti-médicament (ADA) ou les taux circulants du médicament sont associés à la réponse clinique. L'hypothèse sous-jacente est que les patients peuvent obtenir une amélioration clinique comparable malgré de multiples changements de traitement antérieurs.

Procédures de l'étude et collecte de données

Les participants seront suivis pendant 52 semaines avec des évaluations alignées sur les soins de rhumatologie de routine du NHS. La collecte de données comprendra des examens cliniques, des mesures des résultats rapportés par les patients (PROMs) et des prélèvements sanguins pour l'analyse des ADA et des taux médicamenteux.

À l'inclusion, un consentement éclairé sera obtenu et les antécédents démographiques et cliniques seront enregistrés. Les participants subiront une évaluation clinique de routine pour obtenir des mesures de l'activité de la maladie (notamment le cDAPSA, la BSA et le statut de maladie minimale), compléteront des PROMs validés (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) et fourniront les analyses sanguines de routine du NHS. Un petit échantillon sanguin supplémentaire à des fins de recherche sera prélevé, dans la mesure du possible en même temps que les prélèvements de routine.

Les évaluations de suivi auront lieu approximativement aux semaines 4, 12, 24 et 52. Les PROMs seront collectés à chaque point de suivi, avec un nouvel examen clinique et un deuxième échantillon sanguin de recherche à la semaine 12 lors des visites de soins de routine. Les informations sur les effets indésirables suspectés liés au traitement identifiés lors de l'évaluation clinique de routine seront enregistrées tout au long du suivi.

Toutes les procédures sont conçues pour s'aligner sur les rendez-vous standards du NHS afin de minimiser la charge supplémentaire pour les participants, et des fenêtres de visite sont autorisées pour permettre une flexibilité dans la planification.

Recrutement et suivi

Les participants potentiels seront identifiés lors des rendez-vous de rhumatologie de routine par l'équipe de soins directe et recevront des informations sur l'étude. Un consentement éclairé écrit sera obtenu par du personnel de recherche formé avant toute procédure spécifique à l'étude. Les participants peuvent donner leur consentement le jour de la proposition ou après réflexion supplémentaire, selon leur préférence.

Justification de la taille de l'échantillon

L'analyse primaire comparera la variation moyenne du score cDAPSA de l'inclusion à la semaine 12 entre les patients débutant un b/tsDMARD en 4ème/5ème ligne versus en 2ème/3ème ligne. La marge de non-infériorité est fixée à -5,7 points cDAPSA, sur la base d'estimations publiées de la différence minimale cliniquement importante, et nous supposons un écart type (SD) = 12,36 pour la variation à 12 semaines d'après les données publiées. Avec un α unilatéral = 0,05 et une puissance de 80 %, la taille d'échantillon requise est d'environ 58 par groupe. En prévoyant 10 % d'abandons, cela donne 65 par groupe, soit un total de 130 participants pour les deux groupes principaux (répartition égale). Les patients débutant un traitement de première ligne et ceux en 6ème ligne ou au-delà seront également recrutés en tant que cohortes comparatives descriptives. Pour garantir une précision adéquate pour les critères de jugement secondaires (y compris les résultats rapportés par les patients et les mesures de qualité de vie) et pour soutenir les analyses de régression sur le séquençage des traitements, nous prévoyons un sur-recrutement, visant environ 100 patients dans chacun des quatre groupes (1ère ligne, 2ème/3ème, 4ème/5ème, et 6ème+ ≈ 400 au total). Sur la base des données pilotes de Bath, qui indiquent qu'environ 80 patients ont débuté un traitement par b/tsDMARD sur un an, nous anticipons que le recrutement sur dix sites avec un taux de consentement de 50 % nous permettra d'atteindre notre objectif de recrutement sur 18 mois.

Biais, facteurs de confusion et qualité des données

Compte tenu de la conception observationnelle, plusieurs stratégies seront mises en œuvre pour minimiser les biais. Des registres de sélection seront tenus pour évaluer les modalités de recrutement et les biais de sélection potentiels. Les analyses ajusteront pour des facteurs de confusion prédéfinis, notamment le site de l'étude, l'âge, le sexe, l'activité de la maladie à l'inclusion, la durée de la maladie et les comorbidités. Des formulaires électroniques de rapport de cas standardisés, des PROMs validés et une formation des sites seront utilisés pour réduire les biais d'information.

Des formulaires de collecte de données standardisés, la formation du personnel de recherche et l'utilisation de mesures des résultats rapportés par les patients validées minimiseront la variation dans la collecte de données entre les sites. Les pertes de vue seront surveillées et les raisons enregistrées lorsque disponibles. Des analyses de sensibilité exploreront l'impact des données manquantes, y compris l'imputation multiple si approprié.

Analyse statistique

Le critère de jugement principal est la variation du score cDAPSA de l'inclusion à la semaine 12. Une marge de non-infériorité de -5,7 points a été prédéfinie sur la base des seuils publiés de différence minimale cliniquement importante. La variation du cDAPSA sera analysée à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA), en ajustant pour le cDAPSA à l'inclusion, l'âge, le sexe, la durée de la maladie, les comorbidités pertinentes et le centre de l'étude. Un α unilatéral = 0,05 sera utilisé. Les analyses seront menées à la fois en intention de traiter et en population per protocole.

Les critères de jugement secondaires seront analysés à l'aide de modèles de régression avec ajustement pour les covariables cohérent avec l'analyse primaire.

L'atteinte de la maladie minimale (MDA) à la semaine 12 et la réponse clinique composite (cDAPSA en maladie peu active plus BSA < 1 %) seront analysées à l'aide d'une régression logistique. La variation continue de l'atteinte cutanée (surface corporelle, BSA) sera analysée à l'aide d'une analyse de covariance (ANCOVA), avec une régression logistique utilisée pour les seuils de réponse cutanée catégoriels.

Les résultats rapportés par les patients, y compris la qualité de vie liée à la santé (PsAID-9), la fonction physique (HAQ-DI) et l'évaluation globale par le patient (PGADA), seront analysés à l'aide de modèles ANCOVA ajustés pour les valeurs de base et les covariables prédéfinies.

La persistance du traitement sera évaluée à l'aide d'une analyse de survie de Kaplan-Meier et d'une régression à risques proportionnels de Cox. Les critères de poussée, mesurés par le questionnaire PsA Flare, seront analysés à l'aide d'une régression logistique.

Les résultats sur les anticorps anti-médicament (ADA) seront résumés de manière descriptive, y compris la prévalence, l'incidence et la distribution des titres par ligne de traitement. Des analyses exploratoires évalueront les associations entre le statut ou les titres d'ADA, les taux circulants du médicament, la réponse clinique, les effets indésirables liés au traitement et la persistance du traitement à l'aide de modèles multivariés appropriés.

Des données manquantes sont anticipées en raison d'un suivi incomplet. L'analyse primaire supposera que les données sont manquantes au hasard et utilisera l'imputation multiple pour les critères de jugement continus et binaires à la semaine 12, en incorporant les valeurs de base et les covariables prédéfinies. Les analyses de sensibilité incluront des analyses en cas complets et des hypothèses conservatrices pour les critères binaires. Pour les critères de jugement en temps jusqu'à l'événement, les participants perdus de vue seront censurés à droite à la dernière date de traitement connue, et les temps jusqu'à l'événement ne seront pas imputés.