Un estudio de las respuestas clínicas e inmunitarias a terapias biológicas secuenciales en la artritis psoriásica (STRIDE-PsA)

Diseño y objetivos del estudio

STRIDE-PsA es un estudio observacional de cohortes prospectivo y multicéntrico realizado dentro de la atención reumatológica rutinaria del NHS. Aproximadamente diez centros del NHS reclutarán a adultos con artritis psoriásica (PsA) que inicien un nuevo fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico o sintético dirigido (b/tsDMARD). Los participantes serán seguidos durante 52 semanas con evaluaciones al inicio y en las semanas 4, 12, 24 y 52. Como este es un estudio no intervencionista, las decisiones de tratamiento y el manejo clínico quedarán a discreción del clínico tratante.

El estudio tiene como objetivo evaluar la efectividad del tratamiento en diferentes líneas de terapia avanzada e investigar si los anticuerpos anti-fármaco (ADAs) o los niveles circulantes del fármaco están asociados con la respuesta clínica. La hipótesis subyacente es que los pacientes pueden lograr una mejoría clínica comparable a pesar de múltiples cambios previos de terapia.

Procedimientos del estudio y recopilación de datos

Los participantes serán seguidos durante 52 semanas con evaluaciones alineadas con la atención reumatológica rutinaria del NHS. La recopilación de datos incluirá exámenes clínicos, medidas de resultado informadas por el paciente (PROMs) y muestras de sangre para análisis de ADAs y niveles del fármaco.

Al inicio, se obtendrá el consentimiento informado y se registrarán los datos demográficos y la historia clínica. Los participantes se someterán a una evaluación clínica rutinaria para derivar medidas de actividad de la enfermedad (incluyendo cDAPSA, BSA y estado de actividad mínima de la enfermedad), completarán PROMs validados (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) y proporcionarán análisis de sangre rutinarios del NHS. Se recogerá una pequeña muestra de sangre adicional para investigación, cuando sea factible junto con las muestras de sangre rutinarias.

Las evaluaciones de seguimiento ocurrirán aproximadamente en las semanas 4, 12, 24 y 52. Los PROMs se recogerán en cada punto de tiempo de seguimiento, con repetición del examen clínico y una segunda muestra de sangre para investigación en la semana 12 durante las visitas de atención rutinaria. La información sobre eventos adversos sospechosos relacionados con el tratamiento identificados durante la revisión clínica rutinaria se registrará a lo largo del seguimiento.

Todos los procedimientos están diseñados para alinearse con las citas estándar del NHS para minimizar la carga adicional para los participantes, y se permiten ventanas de visita para permitir flexibilidad en la programación.

Reclutamiento y seguimiento

Los participantes potenciales serán identificados durante las citas de reumatología rutinarias por el equipo de atención directa y se les proporcionará información del estudio. El consentimiento informado por escrito será obtenido por personal de investigación capacitado antes de cualquier procedimiento específico del estudio. Los participantes pueden proporcionar consentimiento el día del acercamiento o después de una consideración adicional, según su preferencia.

Justificación del tamaño de la muestra

El análisis primario comparará el cambio medio en cDAPSA desde el inicio hasta la semana 12 entre pacientes que inician b/tsDMARD de 4ª/5ª línea versus 2ª/3ª línea. El margen de no inferioridad se establece en -5.7 puntos de cDAPSA, basado en estimaciones publicadas de la diferencia mínimamente clínicamente importante, y asumimos SD = 12.36 para el cambio a 12 semanas a partir de datos publicados. Con α unilateral = 0.05 y 80% de potencia, el tamaño de muestra requerido es ~58 por grupo. Permitiendo un 10% de abandono, esto da 65 por grupo, para un total de 130 participantes en los dos grupos primarios (asignación igual). También se reclutarán pacientes que inician terapia de primera línea y aquellos en 6ª línea o más allá como cohortes comparativas descriptivas. Para asegurar una precisión adecuada para los puntos finales secundarios (incluyendo resultados informados por el paciente y medidas de calidad de vida) y para apoyar análisis de regresión de la secuenciación del tratamiento, planeamos un reclutamiento excesivo, apuntando a aproximadamente 100 pacientes en cada uno de los cuatro grupos (1ª línea, 2ª/3ª, 4ª/5ª, y 6ª+ ≈400 total). Basándonos en datos piloto de Bath, que indican que alrededor de 80 pacientes han iniciado terapia b/tsDMARD en un año, anticipamos que el reclutamiento de diez sitios con una tasa de consentimiento del 50% nos permitirá alcanzar nuestro objetivo de reclutamiento en 18 meses.

Sesgo, factores de confusión y calidad de los datos

Dado el diseño observacional, se implementarán varias estrategias para minimizar el sesgo. Se mantendrán registros de selección para evaluar patrones de reclutamiento y posible sesgo de selección. Los análisis ajustarán por factores de confusión preespecificados, incluidos el sitio del estudio, edad, sexo, actividad basal de la enfermedad, duración de la enfermedad y comorbilidades. Se utilizarán formularios de reporte de casos electrónicos estandarizados, PROMs validados y capacitación en sitio para reducir el sesgo de información.

Formularios de recopilación de datos estandarizados, capacitación del personal de investigación y uso de medidas de resultado informadas por el paciente validadas minimizarán la variación en la recopilación de datos entre sitios. Se monitorizará la pérdida en el seguimiento y se registrarán las razones cuando estén disponibles. Los análisis de sensibilidad explorarán el impacto de los datos faltantes, incluyendo imputación múltiple cuando sea apropiado.

Análisis estadístico

El punto final primario es el cambio en la puntuación cDAPSA desde el inicio hasta la semana 12. Se ha preespecificado un margen de no inferioridad de -5.7 puntos basado en umbrales publicados de diferencia mínimamente clínicamente importante. El cambio en cDAPSA se analizará utilizando análisis de covarianza (ANCOVA), ajustando por cDAPSA basal, edad, sexo, duración de la enfermedad, comorbilidades relevantes y centro de estudio. Se usará α unilateral = 0.05. Los análisis se realizarán tanto en poblaciones por intención de tratar como por protocolo.

Los puntos finales secundarios se analizarán utilizando modelos de regresión con ajuste de covariables consistente con el análisis primario.

El logro de actividad mínima de la enfermedad (MDA) en la semana 12 y la respuesta clínica compuesta (actividad baja de la enfermedad por cDAPSA más BSA <1%) se analizarán utilizando regresión logística. El cambio continuo en la afectación cutánea (área de superficie corporal, BSA) se analizará utilizando análisis de covarianza (ANCOVA), con regresión logística utilizada para umbrales de respuesta cutánea categóricos.

Los resultados informados por el paciente, incluyendo calidad de vida relacionada con la salud (PsAID-9), función física (HAQ-DI) y evaluación global del paciente (PGADA), se analizarán utilizando modelos ANCOVA ajustando por valores basales y covariables predefinidas.

La persistencia del tratamiento se evaluará utilizando análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los resultados de brote, medidos por el cuestionario de brote de PsA, se analizarán utilizando regresión logística.

Los resultados de anticuerpos anti-fármaco (ADA) se resumirán descriptivamente, incluyendo prevalencia, incidencia y distribución de títulos por línea de terapia. Los análisis exploratorios evaluarán asociaciones entre el estado o títulos de ADA, niveles circulantes del fármaco, respuesta clínica, eventos adversos relacionados con el tratamiento y persistencia del tratamiento utilizando modelos multivariables apropiados.

Se anticipan datos faltantes debido a seguimiento incompleto. El análisis primario asumirá que los datos faltan al azar y utilizará imputación múltiple para puntos finales continuos y binarios de la semana 12, incorporando valores basales y covariables predefinidas. Los análisis de sensibilidad incluirán análisis de casos completos y suposiciones conservadoras para resultados binarios. Para puntos finales de tiempo hasta evento, los participantes perdidos en el seguimiento serán censurados a la derecha en la última fecha conocida de tratamiento, y los tiempos de evento no serán imputados.