En studie av kliniske og immunresponser til sekvensielle biologiske terapier ved psoriatisk artritt (STRIDE-PsA)

Studiedesign og mål

STRIDE-PsA er en prospektiv, multikenter observasjonskohortstudie gjennomført innenfor rutinemessig NHS-revmatologibehandling. Omtrent ti NHS-steder vil rekruttere voksne med psoriasisartritt (PsA) som starter på et nytt biologisk eller målrettet syntetisk sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (b/tsDMARD). Deltakere vil bli fulgt i 52 uker med vurderinger ved baseline og uke 4, 12, 24 og 52. Siden dette er en ikke-intervensjonell studie, vil behandlingsbeslutninger og klinisk håndtering forbli etter behandlende klinikers skjønn.

Studien har som mål å evaluere behandlingseffektivitet på tvers av forskjellige linjer av avansert terapi og å undersøke om antilegemiddel-antistoffer (ADA) eller sirkulerende legemiddelnivåer er assosiert med klinisk respons. Den underliggende hypotesen er at pasienter kan oppnå sammenlignbar klinisk forbedring til tross for flere tidligere terapibytter.

Studieprosedyrer og datainnsamling

Deltakere vil bli fulgt i 52 uker med vurderinger som er tilpasset rutinemessig NHS-revmatologibehandling. Datainnsamling vil inkludere kliniske undersøkelser, pasientrapporterte utfallsmål (PROMs), og blodprøvetaking for ADA- og legemiddelnivåanalyse.

Ved baseline vil informert samtykke innhentes og demografiske og kliniske historiedata registreres. Deltakere vil gjennomgå rutinemessig klinisk vurdering for å utlede sykdomsaktivitetsmål (inkludert cDAPSA, BSA og minimal sykdomsaktivitetstatus), fullføre validerte PROMs (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA), og gi rutinemessige NHS-blodprøver. En ekstra liten forskningsblodprøve vil bli samlet inn, der det er mulig sammen med rutineblodprøver.

Oppfølgingsvurderinger vil finne sted omtrent ved uke 4, 12, 24 og 52. PROMs vil bli samlet inn ved hvert oppfølgingstidspunkt, med gjentatt klinisk undersøkelse og en andre forskningsblodprøve ved uke 12 under rutinemessige behandlingsbesøk. Informasjon om mistenkte behandlingsrelaterte bivirkninger identifisert under rutinemessig klinisk gjennomgang vil bli registrert gjennom hele oppfølgingsperioden.

Alle prosedyrer er designet for å være i samsvar med standard NHS-avtaler for å minimere ekstra belastning for deltakerne, og besøksvinduer er tillatt for å tillate fleksibilitet i planlegging.

Rekruttering og oppfølging

Potensielle deltakere vil bli identifisert under rutinemessige revmatologiavtaler av det direkte behandlingsteamet og gitt studieinformasjon. Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet av opplært forskningspersonale før noen studiespesifikke prosedyrer. Deltakere kan gi samtykke på dagen for tilnærming eller etter videre vurdering, i henhold til preferanse.

Utvalgsstørrelsesbegrunnelse

Den primære analysen vil sammenligne gjennomsnittlig endring i cDAPSA fra baseline til uke 12 mellom pasienter som starter på 4./5.-linje versus 2./3.-linje b/tsDMARD. Ikke-underlegenhetsmarginen er satt til -5,7 cDAPSA-poeng, basert på publiserte estimater av den minimalt klinisk viktige forskjellen, og vi antar SD = 12,36 for 12-ukers endringen fra publiserte data. Med ensidig α = 0,05 og 80% styrke, er den nødvendige utvalgsstørrelsen ~58 per gruppe. Med tillatelse for 10% frafall, gir dette 65 per gruppe, for totalt 130 deltakere på tvers av de to primære gruppene (lik allokering). Pasienter som starter på første-linje terapi og de på 6.-linje eller utover vil også bli rekruttert som beskrivende sammenlignende kohorter. For å sikre tilstrekkelig presisjon for sekundære endepunkter (inkludert pasientrapporterte utfall og livskvalitetsmål) og for å støtte regresjonsanalyser av behandlingssekvensering, planlegger vi å overrekruttere, med mål om omtrent 100 pasienter i hver av de fire gruppene (1. linje, 2./3., 4./5., og 6.+ ≈400 totalt). Basert på pilotdata fra Bath, som indikerer at omtrent 80 pasienter har startet på b/tsDMARD-terapi over et år, forventer vi at rekruttering fra ti steder med en 50% samtykkeprosent vil tillate oss å nå vårt rekrutteringsmål over 18 måneder.

Bias, forvirrende faktorer og datakvalitet

Gitt det observasjonelle designet, vil flere strategier implementeres for å minimere bias. Screeninglogger vil bli vedlikeholdt for å evaluere rekrutteringsmønstre og potensiell utvalgsbias. Analyser vil justere for forhåndsspesifiserte forvirrende faktorer, inkludert studiested, alder, kjønn, baseline sykdomsaktivitet, sykdomsvarighet og komorbiditeter. Standardiserte elektroniske saksrapportskjemaer, validerte PROMs og stedsopplæring vil bli brukt for å redusere informasjonsbias.

Standardiserte datainnsamlingsskjemaer, opplæring av forskningspersonale og bruk av validerte pasientrapporterte utfallsmål vil minimere variasjon i datainnsamling på tvers av steder. Bortfall fra oppfølging vil bli overvåket, og årsaker registrert der tilgjengelig. Sensitivitetsanalyser vil utforske påvirkningen av manglende data, inkludert multiple imputasjoner der det er passende.

Statistisk analyse

Det primære endepunktet er endring i cDAPSA-poengsum fra baseline til uke 12. En ikke-underlegenhetsmargin på -5,7 poeng er forhåndsspesifisert basert på publiserte terskler for minimalt klinisk viktig forskjell. Endring i cDAPSA vil bli analysert ved hjelp av analyse av kovarians (ANCOVA), justert for baseline cDAPSA, alder, kjønn, sykdomsvarighet, relevante komorbiditeter og studiekontor. Ensidig α = 0,05 vil bli brukt. Analyser vil bli utført i både intensjon-å-behandle og per-protokoll-populasjoner.

Sekundære endepunkter vil bli analysert ved hjelp av regresjonsmodeller med kovariatjustering i samsvar med den primære analysen.

Oppnåelse av minimal sykdomsaktivitet (MDA) ved uke 12 og sammensatt klinisk respons (cDAPSA lav sykdomsaktivitet pluss BSA <1%) vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon. Kontinuerlig endring i hudengasjement (kroppsoverflateareal, BSA) vil bli analysert ved hjelp av analyse av kovarians (ANCOVA), med logistisk regresjon brukt for kategoriske hudrespons-terskler.

Pasientrapporterte utfall, inkludert helserelatert livskvalitet (PsAID-9), fysisk funksjon (HAQ-DI) og pasientglobal vurdering (PGADA), vil bli analysert ved hjelp av ANCOVA-modeller justert for baseline-verdier og forhåndsdefinerte kovariater.

Behandlingspersistens vil bli evaluert ved hjelp av Kaplan-Meier overlevelsesanalyse og Cox proporsjonal fare-regresjon. Oppblussing av symptomer, målt ved PsA Flare-spørreskjemaet, vil bli analysert ved hjelp av logistisk regresjon.

Antilegemiddel-antistoff (ADA)-utfall vil bli oppsummert deskriptivt, inkludert prevalens, insidens og titerfordeling etter terapilinje. Utforskende analyser vil vurdere assosiasjoner mellom ADA-status eller titre, sirkulerende legemiddelnivåer, klinisk respons, behandlingsrelaterte bivirkninger og behandlingspersistens ved hjelp av passende multivariable modeller.

Manglende data forventes på grunn av ufullstendig oppfølging. Den primære analysen vil anta at data mangler tilfeldig og vil bruke multiple imputasjoner for kontinuerlige og binære uke-12-endepunkter, inkorporerende baseline-verdier og forhåndsdefinerte kovariater. Sensitivitetsanalyser vil inkludere komplett-saksanalyser og konservative antagelser for binære utfall. For tid-til-hendelse-endepunkter vil deltakere som faller bort fra oppfølging bli høyre-sensurert ved siste kjente behandlingsdato, og hendelsestider vil ikke bli imputert.