Um Estudo das Respostas Clínicas e Imunes a Terapias Biológicas Sequenciais na Artrite Psoriática (STRIDE-PsA)

Desenho e Objetivos do Estudo

O STRIDE-PsA é um estudo de coorte observacional prospetivo e multicêntrico realizado no âmbito dos cuidados reumatológicos de rotina do SNS. Aproximadamente dez locais do SNS irão recrutar adultos com artrite psoriática (APs) que iniciem um novo fármaco biológico ou sintético direcionado modificador da doença (b/tsDMARD). Os participantes serão acompanhados durante 52 semanas, com avaliações na linha de base e nas semanas 4, 12, 24 e 52. Como se trata de um estudo não intervencionista, as decisões de tratamento e a gestão clínica permanecerão ao critério do clínico tratante.

O estudo visa avaliar a eficácia do tratamento em diferentes linhas de terapia avançada e investigar se os anticorpos anti-fármaco (ADAs) ou os níveis circulantes do fármaco estão associados à resposta clínica. A hipótese subjacente é que os doentes podem alcançar uma melhoria clínica comparável apesar de múltiplas mudanças terapêuticas prévias.

Procedimentos do Estudo e Recolha de Dados

Os participantes serão acompanhados durante 52 semanas, com avaliações alinhadas com os cuidados reumatológicos de rotina do SNS. A recolha de dados incluirá exames clínicos, medidas de resultados reportados pelo doente (PROMs) e colheita de sangue para análise de ADAs e níveis do fármaco.

Na linha de base, será obtido o consentimento informado e serão registados os dados demográficos e o historial clínico. Os participantes serão submetidos a avaliação clínica de rotina para obter medidas de atividade da doença (incluindo cDAPSA, BSA e estado de atividade mínima da doença), completarão PROMs validados (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) e fornecerão análises sanguíneas de rotina do SNS. Uma pequena amostra de sangue adicional para investigação será colhida, sempre que possível em conjunto com as análises de rotina.

As avaliações de seguimento ocorrerão aproximadamente nas semanas 4, 12, 24 e 52. Os PROMs serão recolhidos em cada momento de seguimento, com repetição do exame clínico e uma segunda amostra de sangue para investigação na semana 12, durante as consultas de cuidados de rotina. Informações sobre eventos adversos suspeitos relacionados com o tratamento, identificados durante a revisão clínica de rotina, serão registados ao longo do seguimento.

Todos os procedimentos foram concebidos para se alinharem com as consultas padrão do SNS, de forma a minimizar o encargo adicional para os participantes, e são permitidas janelas de visita para permitir flexibilidade no agendamento.

Recrutamento e Acompanhamento

Os potenciais participantes serão identificados durante as consultas de reumatologia de rotina pela equipa de cuidados diretos e receberão informação sobre o estudo. O consentimento informado por escrito será obtido por pessoal de investigação treinado antes de qualquer procedimento específico do estudo. Os participantes podem fornecer consentimento no dia da abordagem ou após consideração adicional, de acordo com a sua preferência.

Justificação da Dimensão da Amostra

A análise primária comparará a mudança média no cDAPSA da linha de base para a semana 12 entre doentes que iniciam b/tsDMARD de 4.ª/5.ª linha versus 2.ª/3.ª linha. A margem de não inferioridade está definida em -5,7 pontos de cDAPSA, com base em estimativas publicadas da diferença clinicamente importante mínima, e assumimos DP = 12,36 para a mudança de 12 semanas a partir de dados publicados. Com α unilateral = 0,05 e potência de 80%, o tamanho da amostra necessário é de ~58 por grupo. Permitindo uma taxa de abandono de 10%, isto dá 65 por grupo, para um total de 130 participantes nos dois grupos primários (alocação igual). Doentes que iniciam terapia de primeira linha e aqueles em 6.ª linha ou além também serão recrutados como coortes comparativas descritivas. Para garantir precisão adequada para os endpoints secundários (incluindo resultados reportados pelo doente e medidas de qualidade de vida) e para apoiar análises de regressão da sequência de tratamento, planeamos recrutar em excesso, com o objetivo de aproximadamente 100 doentes em cada um dos quatro grupos (1.ª linha, 2.ª/3.ª, 4.ª/5.ª, e 6.ª+ ≈400 no total). Com base em dados piloto de Bath, que indicam que cerca de 80 doentes iniciaram terapia b/tsDMARD ao longo de um ano, antecipamos que o recrutamento em dez locais com uma taxa de consentimento de 50% nos permitirá atingir o nosso objetivo de recrutamento ao longo de 18 meses.

Viés, Confundimento e Qualidade dos Dados

Dado o desenho observacional, várias estratégias serão implementadas para minimizar o viés. Registos de rastreio serão mantidos para avaliar padrões de recrutamento e potencial viés de seleção. As análises ajustarão para confundidores pré-especificados, incluindo local do estudo, idade, sexo, atividade da doença na linha de base, duração da doença e comorbilidades. Formulários eletrónicos padronizados de relatório de caso, PROMs validados e formação no local serão utilizados para reduzir o viés de informação.

Formulários padronizados de recolha de dados, formação do pessoal de investigação e utilização de medidas de resultados reportados pelo doente validadas minimizarão a variação na recolha de dados entre locais. A perda de seguimento será monitorizada e as razões registadas quando disponíveis. Análises de sensibilidade explorarão o impacto dos dados em falta, incluindo imputação múltipla quando apropriado.

Análise Estatística

O endpoint primário é a mudança no score cDAPSA da linha de base para a semana 12. Uma margem de não inferioridade de -5,7 pontos foi pré-especificada com base em limiares publicados da diferença clinicamente importante mínima. A mudança no cDAPSA será analisada utilizando análise de covariância (ANCOVA), ajustando para cDAPSA basal, idade, sexo, duração da doença, comorbilidades relevantes e centro do estudo. Será utilizado α unilateral = 0,05. As análises serão conduzidas tanto nas populações por intenção de tratar como por protocolo.

Os endpoints secundários serão analisados utilizando modelos de regressão com ajuste de covariáveis consistente com a análise primária.

Atingimento de atividade mínima da doença (MDA) na semana 12 e resposta clínica composta (cDAPSA de baixa atividade da doença mais BSA <1%) serão analisados utilizando regressão logística. A mudança contínua no envolvimento cutâneo (área de superfície corporal, BSA) será analisada utilizando análise de covariância (ANCOVA), com regressão logística utilizada para limiares de resposta cutânea categóricos.

Resultados reportados pelo doente, incluindo qualidade de vida relacionada com a saúde (PsAID-9), função física (HAQ-DI) e avaliação global do doente (PGADA), serão analisados utilizando modelos ANCOVA ajustando para valores basais e covariáveis pré-definidas.

A persistência do tratamento será avaliada utilizando análise de sobrevivência de Kaplan-Meier e regressão de riscos proporcionais de Cox. Resultados de surto, medidos pelo questionário PsA Flare, serão analisados utilizando regressão logística.

Resultados de anticorpos anti-fármaco (ADA) serão sumarizados descritivamente, incluindo prevalência, incidência e distribuição de títulos por linha terapêutica. Análises exploratórias avaliarão associações entre estado ou títulos de ADA, níveis circulantes do fármaco, resposta clínica, eventos adversos relacionados com o tratamento e persistência do tratamento utilizando modelos multivariáveis apropriados.

Antecipa-se a existência de dados em falta devido a seguimento incompleto. A análise primária assumirá que os dados estão em falta ao acaso e utilizará imputação múltipla para endpoints contínuos e binários da semana 12, incorporando valores basais e covariáveis pré-definidas. Análises de sensibilidade incluirão análises de casos completos e pressupostos conservadores para resultados binários. Para endpoints de tempo até evento, os participantes perdidos para seguimento serão censurados à direita na última data de tratamento conhecida, e os tempos de evento não serão imputados.