Исследование клинических и иммунных ответов на последовательную биологическую терапию при псориатическом артрите (STRIDE-PsA)

Дизайн исследования и цели

STRIDE-PsA — это проспективное многоцентровое наблюдательное когортное исследование, проводимое в рамках стандартной ревматологической помощи NHS. Примерно десять центров NHS будут набирать взрослых пациентов с псориатическим артритом (ПсА), начинающих новую терапию биологическими или таргетными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами (б/тсБПВП). Участники будут наблюдаться в течение 52 недель с оценками на исходном уровне и на 4, 12, 24 и 52 неделях. Поскольку это неинтервенционное исследование, решения о лечении и клиническом ведении остаются на усмотрение лечащего врача.

Цель исследования — оценить эффективность лечения при различных линиях продвинутой терапии и изучить, связаны ли антилекарственные антитела (АЛА) или уровни циркулирующего препарата с клиническим ответом. Основная гипотеза заключается в том, что пациенты могут достичь сопоставимого клинического улучшения, несмотря на множественные предыдущие смены терапии.

Процедуры исследования и сбор данных

Участники будут наблюдаться в течение 52 недель с оценками, согласованными со стандартной ревматологической помощью NHS. Сбор данных будет включать клинические обследования, показатели, сообщаемые пациентами (ПСП), и забор крови для анализа АЛА и уровней препарата.

На исходном уровне будет получено информированное согласие и записаны демографические и клинические данные. Участники пройдут стандартное клиническое обследование для определения показателей активности заболевания (включая cDAPSA, BSA и статус минимальной активности заболевания), заполнят валидированные ПСП (PSAID-9, HAQ-DI, PGADA) и сдадут стандартные анализы крови NHS. По возможности, дополнительный небольшой исследовательский образец крови будет взят вместе с рутинными анализами.

Последующие оценки будут проводиться примерно на 4, 12, 24 и 52 неделях. ПСП будут собираться на каждом этапе наблюдения, с повторным клиническим обследованием и вторым исследовательским образцом крови на 12 неделе во время визитов по стандартному уходу. Информация о предполагаемых нежелательных явлениях, связанных с лечением, выявленных во время планового клинического осмотра, будет регистрироваться на протяжении всего наблюдения.

Все процедуры разработаны так, чтобы соответствовать стандартным визитам NHS, чтобы минимизировать дополнительную нагрузку на участников, и допускаются временные окна для гибкости в планировании.

Набор и наблюдение

Потенциальные участники будут выявляться во время плановых ревматологических консультаций непосредственной командой по уходу и получать информацию об исследовании. Письменное информированное согласие будет получено обученным исследовательским персоналом до любых специфических для исследования процедур. Участники могут дать согласие в день обращения или после дальнейшего обдумывания, по своему предпочтению.

Обоснование размера выборки

Первичный анализ сравнит среднее изменение cDAPSA с исходного уровня до 12 недели между пациентами, начинающими терапию б/тсБПВП 4-й/5-й линии и 2-й/3-й линии. Граница не меньшей эффективности установлена на уровне -5,7 баллов cDAPSA, на основе опубликованных оценок минимальной клинически значимой разницы, и мы предполагаем SD = 12,36 для изменения за 12 недель из опубликованных данных. При одностороннем α = 0,05 и мощности 80% требуемый размер выборки составляет ~58 на группу. С учетом 10% отсева это дает 65 на группу, всего 130 участников в двух первичных группах (равное распределение). Пациенты, начинающие терапию первой линии, и те, кто находится на 6-й линии или далее, также будут набраны в качестве описательных сравнительных когорт. Чтобы обеспечить достаточную точность для вторичных конечных точек (включая показатели, сообщаемые пациентами, и показатели качества жизни) и поддержать регрессионный анализ последовательности лечения, мы планируем превысить набор, стремясь к примерно 100 пациентам в каждой из четырех групп (1-я линия, 2-я/3-я, 4-я/5-я и 6-я+ ≈400 всего). На основе пилотных данных из Бата, которые показывают, что около 80 пациентов начали терапию б/тсБПВП за год, мы ожидаем, что набор из десяти центров с 50% согласием позволит нам достичь цели набора за 18 месяцев.

Смещение, искажение и качество данных

Учитывая наблюдательный дизайн, будет реализовано несколько стратегий для минимизации смещения. Будут вестись журналы скрининга для оценки моделей набора и потенциального смещения отбора. Анализы будут скорректированы с учетом предопределенных искажающих факторов, включая центр исследования, возраст, пол, исходную активность заболевания, продолжительность заболевания и сопутствующие заболевания. Стандартизированные электронные формы отчетов о случаях, валидированные ПСП и обучение центров будут использоваться для снижения информационного смещения.

Стандартизированные формы сбора данных, обучение исследовательского персонала и использование валидированных показателей, сообщаемых пациентами, минимизируют вариативность сбора данных между центрами. Потери при наблюдении будут отслеживаться, и причины будут записываться, когда это возможно. Анализы чувствительности исследуют влияние отсутствующих данных, включая множественное импутирование, где это уместно.

Статистический анализ

Первичной конечной точкой является изменение балла cDAPSA с исходного уровня до 12 недели. Граница не меньшей эффективности в -5,7 баллов была предопределена на основе опубликованных порогов минимальной клинически значимой разницы. Изменение cDAPSA будет анализироваться с использованием ковариационного анализа (ANCOVA) с поправкой на исходный cDAPSA, возраст, пол, продолжительность заболевания, соответствующие сопутствующие заболевания и центр исследования. Будет использоваться односторонний α = 0,05. Анализы будут проводиться в популяциях по намерению лечить и по протоколу.

Вторичные конечные точки будут анализироваться с использованием регрессионных моделей с ковариатной корректировкой, согласованной с первичным анализом.

Достижение минимальной активности заболевания (МАЗ) на 12 неделе и составной клинический ответ (низкая активность заболевания по cDAPSA плюс BSA <1%) будут анализироваться с использованием логистической регрессии. Непрерывное изменение поражения кожи (площадь поверхности тела, BSA) будет анализироваться с использованием ковариационного анализа (ANCOVA), а для категориальных порогов ответа кожи будет использоваться логистическая регрессия.

Показатели, сообщаемые пациентами, включая качество жизни, связанное со здоровьем (PsAID-9), физическую функцию (HAQ-DI) и общую оценку пациента (PGADA), будут анализироваться с использованием моделей ANCOVA с поправкой на исходные значения и предопределенные ковариаты.

Персистенция лечения будет оцениваться с использованием анализа выживаемости Каплана-Мейера и регрессии Кокса пропорциональных рисков. Исходы обострений, измеряемые опросником PsA Flare, будут анализироваться с использованием логистической регрессии.

Исходы антилекарственных антител (АЛА) будут описательно суммированы, включая распространенность, частоту возникновения и распределение титров по линиям терапии. Разведочные анализы оценят связи между статусом АЛА или титрами, уровнями циркулирующего препарата, клиническим ответом, нежелательными явлениями, связанными с лечением, и персистенцией лечения с использованием соответствующих многомерных моделей.

Ожидается наличие отсутствующих данных из-за неполного наблюдения. Первичный анализ предположит, что данные отсутствуют случайно, и будет использовать множественное импутирование для непрерывных и бинарных конечных точек на 12 неделе, включая исходные значения и предопределенные ковариаты. Анализы чувствительности будут включать анализ полных случаев и консервативные предположения для бинарных исходов. Для конечных точек по времени до события участники, потерянные для наблюдения, будут правоцензурированы на дату последнего известного лечения, и времена событий не будут импутироваться.