针对多发转移的病灶定向治疗与针对巨块型肿瘤的瘤区治疗：碘-125粒子植入联合冷冻消融在高负荷转移性疾病中的II期研究

这项开放标签、随机化的II期临床试验评估了与单一模式局部治疗相比，基于策略的多模式局部治疗方法能否改善高负荷转移性疾病患者的局部控制和疾病结局。 该试验针对的是肿瘤负荷由多发转移灶和至少一个巨大病灶共同驱动的患者群体，其中统一的局部治疗常受到解剖异质性、安全限制以及高风险肿瘤区域覆盖不全的限制。

本研究基于病灶间和病灶内两个层面的互补原理。 对于多发转移灶，不同病灶可能最适合采用不同的治疗模式：冷冻消融术在可达性良好且安全边界合适的病灶中可提供快速的减瘤效果和及时的症状缓解，而碘-125（125I）粒子植入术则提供持续的低剂量率照射，能更好地灭活那些难以达到消融边界或优先考虑持久外周控制的病灶中的残留病变。 对于巨大肿瘤，则采用肿瘤分区概念来解决瘤内异质性和边界风险：核心区域接受治疗以实现高效减瘤（通常采用冷冻消融术），而外周/高风险边界区域则在方案定义的危及器官限制下接受治疗以增强持久控制（通常采用125I粒子）。 本试验旨在确定这种结构化的“分配加分区”策略是否能转化为更优的局部疾病控制和有意义的肿瘤负荷减轻，且不产生不可接受的毒性。

参与者将被平行随机分配到以下两组之一：(1) 基于策略的联合局部治疗，包括方案定义的病灶分配（每个预先指定的转移靶病灶根据预定的解剖/技术适用性标准分配至125I粒子植入或冷冻消融）加上对至少一个预先指定的巨大索引病灶进行肿瘤分区治疗；或 (2) 单一模式局部治疗，其中所有预先指定的靶病灶均使用单一局部模式（单独125I粒子植入或单独冷冻消融，具体由方案和/或中心能力决定）进行治疗，并辅以标准支持治疗。 治疗分配为开放标签。 为减少评估偏倚，基于影像的疗效终点将由独立评估员根据方案定义的标准，通过标准化的盲态影像审查流程进行评估，并遵循预先制定的靶病灶选择规则、时间窗口和进展事件判定规则。

主要终点是预先指定的已治疗靶病灶在固定时间点的局部控制率（LCR）以及巨大索引病灶的局部无进展生存期（LPFS）（按方案定义）。 关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）（按RECIST标准患者层面评估）、至系统进展时间（包括新病灶出现）、总生存期（OS）、肿瘤负荷减轻指标（例如，直径总和和/或总可测量肿瘤体积的变化）、各手术的技术成功率、对已治疗靶病灶进行再次干预的需求。

安全性将在整个研究过程中进行评估，包括按CTCAE v5.0分级的与手术相关和与辐射相关的不良事件，重点关注临床相关风险，如出血、感染、瘘管/器官损伤、神经或血管损伤、冷冻相关并发症、粒子迁移、邻近器官辐射损伤以及任何≥3级的治疗中出现的不良事件。 将对125I粒子植入实施预先制定的剂量计划和手术质量保证措施，并使用标准化的冷冻消融参数和术后影像检查，以确保治疗实施的一致性和安全监督。 探索性分析将评估剂量学-结局关系（例如，粒子植入的覆盖范围和剂量-体积参数）、巨大病灶内的分区治疗反应模式、与获益相关的影像生物标志物和影像组学特征，以及外周血生物标志物作为局部控制和系统进展潜在相关因素的动态变化。