Läsion-allokerad terapi för multipel metastaser och tumörzonerad behandling för massiva tumörer: En fas II-studie av jod-125-fröimplantation kombinerat med kryoablation vid högbelastad metastatisk sjukdom

Denna öppen, randomiserad fas II-studie utvärderar om en strategibaserad, multimodal lokal behandlingsstrategi kan förbättra lokal kontroll och sjukdomsutfall jämfört med enkelmodal lokal terapi hos patienter med högbelastad metastaserad sjukdom. Studien riktar sig till en population där tumörbelastning drivs av både flera metastaser och minst en stor lesion, där enhetlig lokal behandling ofta begränsas av anatomisk heterogenitet, säkerhetsbegränsningar och ofullständig täckning av högriskstumörregioner.

Studien baseras på ett kompletterande resonemang på både inter-lesions- och intra-lesionsnivå. För flera metastaser kan olika lesions optimalt behandlas med olika modaliteter: kryoablation erbjuder snabb cytoreduktion och snabb symtomlindring i lättillgängliga lesions med gynnsamma säkerhetsmarginaler, medan jod-125 (125I)-sådningsimplantation ger bestrålning med låg doshastighet som bättre kan sterilisera kvarvarande sjukdom i lesions där ablativa marginaler är svåra att uppnå eller där bestående perifer kontroll prioriteras. För stora tumörer tillämpas ett tumörzonkoncept för att hantera intratumoral heterogenitet och marginalrisk: kärnregionen behandlas för att uppnå effektiv debulking (vanligtvis med kryoablation), medan perifera/högrisk-marginalzoner behandlas för att förbättra bestående kontroll (vanligtvis med 125I-sådningar) under protokoll-definierade organ-riskkrav. Studien är utformad för att avgöra om denna strukturerade "allokering plus zonindelning"-strategi leder till överlägsen lokal sjukdomskontroll och meningsfull tumörbelastningsreduktion utan oacceptabel toxicitet.

Deltagare kommer att randomiseras parallellt till en av två armar: (1) strategibaserad kombinerad lokal terapi, bestående av protokoll-definierad lesionsallokering (varje förutbestämd metastatisk mållesion tilldelas 125I-sådningsimplantation eller kryoablation baserat på förutbestämda anatomiska/tekniska lämplighetskriterier) plus tumörzonbehandling för minst en förutbestämd stor indexlesion; eller (2) enkelmodal lokal terapi, där alla förutbestämda mållesioner behandlas med en enda lokal modalitet (antingen endast 125I-sådningsimplantation eller endast kryoablation, som specificeras av protokollet och/eller centrums kapacitet) med standard stödjande vård. Behandlingstilldelningen är öppen. För att minska utvärderingsbias kommer bildbaserade effektendpunkter att utvärderas med en standardiserad blindad bildgranskningsprocess av oberoende bedömare enligt protokoll-definierade kriterier, med förutbestämda regler för mållesionsval, tidsfönster och bedömning av progressionshändelser.

Primärendpunkten är lokal kontrollfrekvens (LCR) för förutbestämda behandlade mållesioner vid en fast tidpunkt och lokal progressionsfri överlevnad (LPFS) för den stora indexlesionen (som definieras i protokollet). Viktiga sekundära endpunkter inkluderar progressionsfri överlevnad (PFS), totalt responsfrekvens (ORR) (patientnivå enligt RECIST), tid till systemisk progression (inklusive uppkomst av nya lesioner), total överlevnad (OS), tumörbelastningsreduktionsmått (t.ex. förändring i summan av diametrar och/eller total mätbar tumörvolym), tekniska framgångsfrekvenser för varje procedur, behov av reintervention på behandlade mållesioner.

Säkerhet kommer att bedömas genom hela studien och inkluderar procedurrelaterade och strålningsrelaterade biverkningar graderade enligt CTCAE v5.0, med fokuserad övervakning för kliniskt relevanta risker som blödning, infektion, fistel/organinjury, nerv- eller kärlinjury, kryorelaterade komplikationer, sådningsmigration, strålningsskada på intilliggande organ och alla grad ≥3 behandlingsrelaterade biverkningar. Förutbestämda dosplanerings- och procedurkvalitetssäkringsåtgärder kommer att implementeras för 125I-sådningsimplantation, och standardiserade kryoablationparametrar samt efterprocedurbildkontroller kommer att användas för att säkerställa konsekvent genomförande och säkerhetsövervakning. Explorativa analyser kommer att utvärdera dosimetri-utfallrelationer (t.ex. täckning och dos-volymparametrar för sådningsimplantat), zonbehandlingsresponsmönster inom stora lesioner, bildmarkörer och radiomiksfunktioner associerade med nytta, samt dynamiken i perifera blodmarkörer som potentiella korrelat till lokal kontroll och systemisk progression.