Локальная терапия множественных метастазов и зональное лечение объемных опухолей: исследование II фазы по применению имплантации семян йода-125 в сочетании с криоаблацией при метастатическом заболевании с высокой опухолевой нагрузкой

Это открытое рандомизированное исследование II фазы, в котором оценивается, может ли стратегический многомодальный локальный подход к лечению улучшить локальный контроль и исходы заболевания по сравнению с одномодальной локальной терапией у пациентов с метастатическим заболеванием высокой нагрузки. Исследование ориентировано на популяцию, в которой опухолевая нагрузка обусловлена как множественными метастатическими очагами, так и по крайней мере одним крупным (объемным) поражением, где единообразное локальное лечение часто ограничено анатомической гетерогенностью, соображениями безопасности и неполным охватом зон высокого риска опухоли.

Исследование основано на комплементарном обосновании как на уровне между поражениями, так и на уровне внутри поражения. Для множественных метастазов разные поражения могут оптимально лечиться разными методами: криоабляция обеспечивает быструю циторедукцию и быстрое облегчение симптомов в доступных поражениях с благоприятными границами безопасности, в то время как имплантация йод-125 (125I) семян обеспечивает длительное низкодозное облучение, которое может лучше стерилизовать остаточное заболевание в поражениях, где трудно достичь абляционных границ или где приоритетом является длительный периферический контроль. Для объемных опухолей применяется концепция зонирования опухоли для решения проблемы внутриопухолевой гетерогенности и риска по краям: центральная зона обрабатывается для достижения эффективной циторедукции (обычно с помощью криоабляции), в то время как периферические/высокорисковые краевые зоны обрабатываются для усиления длительного контроля (обычно с помощью семян 125I) в рамках ограничений протокола по органам риска. Исследование предназначено для определения, приводит ли эта структурированная стратегия «распределения плюс зонирования» к превосходному локальному контролю заболевания и значимому снижению опухолевой нагрузки без неприемлемой токсичности.

Участники будут рандомизированы параллельно в одну из двух групп: (1) стратегическая комбинированная локальная терапия, состоящая из определенного протоколом распределения поражений (каждое предварительно заданное целевое метастатическое поражение назначается на имплантацию семян 125I или криоабляцию на основе предопределенных анатомических/технических критериев пригодности) плюс зонированное лечение по крайней мере одного предварительно заданного объемного индексного поражения; или (2) одномодальная локальная терапия, при которой все предварительно заданные целевые поражения лечатся с использованием одного локального метода (либо только имплантация семян 125I, либо только криоабляция, как указано в протоколе и/или в зависимости от возможностей центра) со стандартной поддерживающей терапией. Назначение лечения является открытым. Для снижения систематической ошибки оценки, конечные точки эффективности на основе визуализации будут оцениваться с использованием стандартизированного процесса слепого анализа изображений независимыми оценщиками в соответствии с критериями, определенными протоколом, с предварительно заданными правилами для выбора целевых поражений, временных окон и оценки событий прогрессирования.

Первичной конечной точкой является частота локального контроля (LCR) предварительно заданных обработанных целевых поражений в фиксированный момент времени и выживаемость без локального прогрессирования (LPFS) объемного индексного поражения (как определено в протоколе). Ключевые вторичные конечные точки включают выживаемость без прогрессирования (PFS), общую частоту объективного ответа (ORR) (на уровне пациента по RECIST), время до системного прогрессирования (включая появление новых поражений), общую выживаемость (OS), показатели снижения опухолевой нагрузки (например, изменение суммы диаметров и/или общего измеримого объема опухоли), показатели технического успеха для каждой процедуры, необходимость повторного вмешательства на обработанных целевых поражениях.

Безопасность будет оцениваться на протяжении всего исследования и включает связанные с процедурой и облучением нежелательные явления, классифицированные по CTCAE v5.0, с целенаправленным мониторингом клинически значимых рисков, таких как кровотечение, инфекция, свищ/повреждение органа, повреждение нерва или сосуда, осложнения, связанные с криотерапией, миграция семян, лучевое повреждение соседних органов и любые нежелательные явления, связанные с лечением, степени ≥3. Для имплантации семян 125I будут применяться предварительно заданные меры планирования дозы и контроля качества процедур, а стандартизированные параметры криоабляции и проверки изображений после процедуры будут использоваться для обеспечения единообразного выполнения и контроля безопасности. В рамках разведочного анализа будут оцениваться взаимосвязи дозиметрии и исходов (например, охват и дозо-объемные параметры для имплантов семян), паттерны ответа на зональное лечение внутри объемных поражений, биомаркеры визуализации и радиомические признаки, связанные с пользой, а также динамика биомаркеров периферической крови как потенциальные корреляты локального контроля и системного прогрессирования.