Terapia Allocata per Lesione per Metastasi Multiple e Trattamento Zonato del Tumore per Tumori Voluminosi: Uno Studio di Fase II sull'Impianto di Seme di Iodio-125 in Combinazione con Criochirurgia in Malattia Metastatica ad Alto Carico

Questo studio randomizzato di fase II in aperto valuta se un approccio terapeutico locale multimodale, basato su una strategia, possa migliorare il controllo locale e gli esiti della malattia rispetto a una terapia locale a modalità singola in pazienti con malattia metastatica ad alto carico tumorale. Lo studio mira a una popolazione in cui il carico tumorale è determinato sia da depositi metastatici multipli che da almeno una lesione voluminosa, dove il trattamento locale uniforme è spesso limitato dall'eterogeneità anatomica, dai vincoli di sicurezza e dalla copertura incompleta delle regioni tumorali ad alto rischio.

Lo studio si basa su una logica complementare a livello sia inter-lesionale che intra-lesionale. Per le metastasi multiple, diverse lesioni possono essere trattate in modo ottimale con diverse modalità: la crioablazione offre una rapida citoriduzione e un rapido sollievo dei sintomi in lesioni adeguatamente accessibili con margini di sicurezza favorevoli, mentre l'impianto di semi di iodio-125 (125I) fornisce un'irradiazione a basso dosaggio sostenuta che può sterilizzare meglio la malattia residua in lesioni dove è difficile ottenere margini ablativi o dove è prioritaria un controllo duraturo della periferia. Per i tumori voluminosi, viene applicato un concetto di zonizzazione tumorale per affrontare l'eterogeneità intratumorale e il rischio ai margini: la regione centrale è trattata per ottenere una riduzione efficiente del volume (tipicamente con crioablazione), mentre le zone periferiche/marginali ad alto rischio sono trattate per migliorare il controllo duraturo (tipicamente con semi di 125I) sotto i vincoli definiti dal protocollo per gli organi a rischio. Lo studio è progettato per determinare se questa strategia strutturata di "assegnazione più zonizzazione" si traduca in un controllo locale superiore della malattia e in una riduzione significativa del carico tumorale senza tossicità inaccettabile.

I partecipanti saranno randomizzati in parallelo a uno dei due bracci: (1) terapia locale combinata basata sulla strategia, consistente nell'assegnazione delle lesioni definita dal protocollo (ogni lesione target metastatica prespecificata assegnata all'impianto di semi di 125I o alla crioablazione in base a criteri predefiniti di idoneità anatomica/tecnica) più trattamento zonizzato per almeno una lesione indice voluminosa prespecificata; o (2) terapia locale a modalità singola, in cui tutte le lesioni target prespecificate sono trattate utilizzando una singola modalità locale (solo impianto di semi di 125I o solo crioablazione, come specificato dal protocollo e/o dalla capacità del centro) con cure di supporto standard. L'assegnazione del trattamento è in aperto. Per ridurre il bias di valutazione, gli endpoint di efficacia basati sulle immagini saranno valutati utilizzando un processo standardizzato di revisione delle immagini in cieco da parte di valutatori indipendenti secondo criteri definiti dal protocollo, con regole prespecificate per la selezione delle lesioni target, le finestre temporali e la valutazione degli eventi di progressione.

L'endpoint primario è il tasso di controllo locale (LCR) delle lesioni target trattate prespecificate a un tempo fisso e la sopravvivenza libera da progressione locale (LPFS) della lesione indice voluminosa (come definito nel protocollo). Gli endpoint secondari chiave includono la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta complessiva (ORR) (a livello di paziente secondo RECIST), il tempo alla progressione sistemica (inclusa la comparsa di nuove lesioni), la sopravvivenza globale (OS), le metriche di riduzione del carico tumorale (ad esempio, variazione della somma dei diametri e/o del volume tumorale misurabile totale), i tassi di successo tecnico per ciascuna procedura, la necessità di re-intervento sulle lesioni target trattate.

La sicurezza sarà valutata durante tutto lo studio e include eventi avversi correlati alla procedura e alle radiazioni graduati secondo CTCAE v5.0, con monitoraggio focalizzato sui rischi clinicamente rilevanti come sanguinamento, infezione, fistola/lesione d'organo, lesione nervosa o vascolare, complicanze correlate alla crioablazione, migrazione dei semi, lesione da radiazioni agli organi adiacenti e qualsiasi evento avverso emergente dal trattamento di grado ≥3. Saranno implementate misure prespecificate di pianificazione della dose e di assicurazione della qualità procedurale per l'impianto di semi di 125I, e saranno utilizzati parametri standardizzati di crioablazione e controlli di imaging post-procedura per garantire una somministrazione coerente e una supervisione della sicurezza. Le analisi esplorative valuteranno le relazioni dosimetria-risultato (ad esempio, copertura e parametri dose-volume per gli impianti di semi), i modelli di risposta al trattamento zonale all'interno delle lesioni voluminose, i biomarcatori di imaging e le caratteristiche radiomiche associate al beneficio, e la dinamica dei biomarcatori del sangue periferico come potenziali correlati del controllo locale e della progressione sistemica.