Terapia Alocada por Lesão para Múltiplas Metastases e Tratamento Zonado por Tumor para Tumores Volumosos: Um Estudo de Fase II da Implantação de Sementes de Iodo-125 Combinada com Criobalação em Doença Metastática de Alta Carga

Este ensaio aberto e randomizado de Fase II avalia se uma abordagem de tratamento local multimodal baseada em estratégia pode melhorar o controlo local e os resultados da doença, em comparação com a terapia local de modalidade única, em doentes com doença metastática de carga elevada. O ensaio tem como alvo uma população em que a carga tumoral é impulsionada tanto por múltiplos depósitos metastáticos como por pelo menos uma lesão volumosa, onde o tratamento local uniforme é frequentemente limitado pela heterogeneidade anatómica, restrições de segurança e cobertura incompleta das regiões tumorais de alto risco.

O estudo baseia-se numa fundamentação complementar tanto ao nível inter-lesional como intra-lesional. Para múltiplas metástases, diferentes lesões podem ser tratadas de forma ótima com diferentes modalidades: a crioablação oferece citorredução rápida e alívio sintomático imediato em lesões adequadamente acessíveis com margens de segurança favoráveis, enquanto a implantação de sementes de iodo-125 (125I) fornece irradiação sustentada de baixa taxa de dose que pode esterilizar melhor a doença residual em lesões onde é difícil atingir margens ablativas ou onde o controlo periférico duradouro é priorizado. Para tumores volumosos, é aplicado um conceito de zonagem tumoral para abordar a heterogeneidade intratumoral e o risco de margem: a região central é tratada para alcançar desbulking eficiente (tipicamente com crioablação), enquanto as zonas periféricas/de alto risco da margem são tratadas para melhorar o controlo duradouro (tipicamente com sementes de 125I) sob restrições de órgãos em risco definidas pelo protocolo. O ensaio foi concebido para determinar se esta estratégia estruturada de "alocação mais zonagem" se traduz num controlo local da doença superior e numa redução significativa da carga tumoral sem toxicidade inaceitável.

Os participantes serão randomizados em paralelo para um de dois braços: (1) terapia local combinada baseada em estratégia, consistindo na alocação de lesões definida pelo protocolo (cada lesão metastática alvo pré-especificada atribuída à implantação de sementes de 125I ou à crioablação com base em critérios de adequação anatómica/técnica pré-definidos) mais tratamento com zonagem tumoral para pelo menos uma lesão índice volumosa pré-especificada; ou (2) terapia local de modalidade única, na qual todas as lesões alvo pré-especificadas são tratadas usando uma única modalidade local (ou implantação de sementes de 125I isolada ou crioablação isolada, conforme especificado pelo protocolo e/ou capacidade do centro) com cuidados de suporte padrão. A atribuição do tratamento é aberta. Para reduzir o viés de avaliação, os endpoints de eficácia baseados em imagem serão avaliados usando um processo padronizado de revisão de imagens cega por avaliadores independentes de acordo com critérios definidos pelo protocolo, com regras pré-especificadas para seleção de lesões alvo, janelas temporais e adjudicação de eventos de progressão.

O endpoint primário é a taxa de controlo local (LCR) das lesões alvo tratadas pré-especificadas num momento fixo e a sobrevivência livre de progressão local (LPFS) da lesão índice volumosa (conforme definido no protocolo). Os endpoints secundários principais incluem sobrevivência livre de progressão (PFS), taxa de resposta global (ORR) (ao nível do doente por RECIST), tempo até progressão sistémica (incluindo aparecimento de novas lesões), sobrevivência global (OS), métricas de redução da carga tumoral (por exemplo, alteração na soma dos diâmetros e/ou volume tumoral mensurável total), taxas de sucesso técnico para cada procedimento, necessidade de reintervenção nas lesões alvo tratadas.

A segurança será avaliada ao longo do estudo e inclui eventos adversos relacionados com o procedimento e com a radiação classificados por CTCAE v5.0, com monitorização focada para riscos clinicamente relevantes, como hemorragia, infeção, fístula/lesão orgânica, lesão nervosa ou vascular, complicações relacionadas com crio, migração de sementes, lesão por radiação em órgãos adjacentes e quaisquer eventos adversos emergentes do tratamento de grau ≥3. Serão implementadas medidas pré-especificadas de planeamento de dose e garantia de qualidade do procedimento para a implantação de sementes de 125I, e serão utilizados parâmetros de crioablação padronizados e verificações de imagem pós-procedimento para garantir uma administração consistente e supervisão de segurança. As análises exploratórias avaliarão as relações dosimetria-resultado (por exemplo, cobertura e parâmetros dose-volume para implantes de sementes), padrões de resposta ao tratamento zonal dentro de lesões volumosas, biomarcadores de imagem e características radiómicas associadas ao benefício, e a dinâmica dos biomarcadores sanguíneos periféricos como potenciais correlatos do controlo local e progressão sistémica.