Læsions-allokeret terapi for multiple metastaser og tumor-zonet behandling for bulky tumores: En fase II-studie af jod-125 frøimplantation kombineret med kryoablation ved høj-byrde metastatisk sygdom

Denne åbne, randomiserede fase II-prøve evaluerer, om en strategibaseret, multimodal lokal behandlingstilgang kan forbedre lokal kontrol og sygdomsresultater sammenlignet med enkeltmodalitets lokal terapi hos patienter med højbyrdemetastatisk sygdom. Prøven målretter en population, hvor tumorbyrden drives af både flere metastatiske aflejringer og mindst én omfangsrig læsion, hvor ensartet lokal behandling ofte er begrænset af anatomisk heterogenitet, sikkerhedsbegrænsninger og ufuldstændig dækning af højrisiko-tumorregioner.

Studiet er baseret på en komplementær rationel på både inter-læsions- og intra-læsionsniveau. For flere metastaser kan forskellige læsioner optimalt behandles med forskellige modaliteter: kryoablation tilbyder hurtig cytoreduktion og øjeblikkelig symptomlindring i passende tilgængelige læsioner med favorable sikkerhedsmargener, mens jod-125 (125I)-frøimplantation giver vedvarende lavdosis-stråling, der bedre kan sterilere residual sygdom i læsioner, hvor ablative margener er vanskelige at opnå, eller hvor holdbar perifer kontrol prioriteres. For omfangsrige tumorer anvendes et tumorzoneringskoncept for at adressere intratumoral heterogenitet og marginrisiko: kerneregionen behandles for at opnå effektiv reduktion (typisk med kryoablation), mens de perifere/højrisiko-marginzoner behandles for at forbedre holdbar kontrol (typisk med 125I-frø) under protokoldefinerede organ-i-risiko-begrænsninger. Prøven er designet til at afgøre, om denne strukturelle "allokering plus zonering"-strategi resulterer i overlegen lokal sygdomskontrol og meningsfuld tumorbyrdereduktion uden uacceptabel toksicitet.

Deltagere vil blive randomiseret parallelt til en af to arme: (1) strategibaseret kombineret lokal terapi, bestående af protokoldefineret læsionsallokering (hver forudbestemt metastatisk mål-læsion tildelt 125I-frøimplantation eller kryoablation baseret på foruddefinerede anatomiske/tekniske egnethedskriterier) plus tumorzoneringsbehandling for mindst én forudbestemt omfangsrig indekslæsion; eller (2) enkeltmodalitets lokal terapi, hvor alle forudbestemte mål-læsioner behandles ved brug af en enkelt lokal modalitet (enten 125I-frøimplantation alene eller kryoablation alene, som specificeret af protokollen og/eller centerkapacitet) med standard støttende pleje. Behandlingstildelingen er åben. For at reducere vurderingsbias vil billedbaserede effektivitetsendepunkter blive evalueret ved hjælp af en standardiseret blindet billedgennemgangsproces af uafhængige vurderingspersoner i henhold til protokoldefinerede kriterier, med forudbestemte regler for mål-læsionsvalg, timingvinduer og afgørelse af progressionsevents.

Det primære endepunkt er lokal kontrolrate (LCR) af forudbestemte behandlede mål-læsioner på et fast tidspunkt og lokal progressionsfri overlevelse (LPFS) for den omfangsrige indekslæsion (som defineret i protokollen). Nøgle sekundære endepunkter inkluderer progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) (patientniveau ved RECIST), tid til systemisk progression (inklusive optræden af nye læsioner), samlet overlevelse (OS), tumorbyrdereduktionsmålinger (f.eks. ændring i sum af diametre og/eller total målelig tumorvolumen), teknisk succesrate for hver procedure, behov for re-intervention på behandlede mål-læsioner.

Sikkerhed vil blive vurderet gennem hele studiet og inkluderer procedure-relaterede og strålingsrelaterede bivirkninger gradueret efter CTCAE v5.0, med fokuseret overvågning for klinisk relevante risici såsom blødning, infektion, fistel/organbeskadigelse, nerve- eller vaskulær skade, kryorelaterede komplikationer, frømigration, strålingsskade til tilstødende organer, og enhver grad ≥3 behandlingsopståede bivirkninger. Forudbestemte dosisplanlægnings- og procedurekvalitetssikringstiltag vil blive implementeret for 125I-frøimplantation, og standardiserede kryoablationsparametre og post-procedure billedtjek vil blive brugt til at sikre konsistent levering og sikkerhedsovervågning. Eksploratoriske analyser vil evaluere dosimetri-resultatrelationer (f.eks. dækning og dosis-volumenparametre for frøimplantater), zonal behandlingsresponsmønstre inden for omfangsrige læsioner, billedbiomarkører og radiomiksfunktioner associeret med fordel, og dynamikken af perifere blodbiomarkører som potentielle korrelater til lokal kontrol og systemisk progression.