Terapia przypisana do zmian w przypadku licznych przerzutów i leczenie strefowe guza w przypadku guzów masywnych: badanie fazy II dotyczące implantacji nasion jodu-125 w połączeniu z krioterapią w chorobie przerzutowej o dużym obciążeniu

To otwarte, randomizowane badanie fazy II ocenia, czy podejście oparte na strategii, wielomodalne leczenie miejscowe może poprawić kontrolę miejscową i wyniki choroby w porównaniu z jednomodalną terapią miejscową u pacjentów z wysokim obciążeniem przerzutowym. Badanie skierowane jest do populacji, w której obciążenie guzem jest napędzane zarówno przez liczne ogniska przerzutowe, jak i przynajmniej jedną masywną zmianę, gdzie jednolite leczenie miejscowe jest często ograniczane przez heterogeniczność anatomiczną, ograniczenia bezpieczeństwa i niepełne pokrycie wysokiego ryzyka obszarów guza.

Badanie opiera się na komplementarnym uzasadnieniu zarówno na poziomie międzyzmianowym, jak i wewnątrzzmianowym. Dla wielu przerzutów, różne zmiany mogą być optymalnie leczone różnymi modalnościami: krioablacja oferuje szybką cytoredukcję i szybką ulgę w objawach w odpowiednio dostępnych zmianach z korzystnymi marginesami bezpieczeństwa, podczas gdy implantacja nasion jodu-125 (125I) zapewnia utrzymujące się napromieniowanie o niskiej dawce, które może lepiej sterylizować chorobę resztkową w zmianach, w których trudno osiągnąć ablacyjne marginesy lub gdzie priorytetem jest trwała kontrola obwodowa. Dla masywnych guzów stosuje się koncepcję strefowania guza, aby poradzić sobie z heterogenicznością wewnątrzguzową i ryzykiem marginesu: region rdzeniowy jest leczony w celu osiągnięcia efektywnej redukcji masy (zwykle za pomocą krioablacji), podczas gdy strefy obwodowe/wysokiego ryzyka marginesu są leczone w celu poprawy trwałej kontroli (zwykle za pomocą nasion 125I) z zachowaniem ograniczeń narządów krytycznych zdefiniowanych w protokole. Badanie ma na celu ustalenie, czy ta strukturalna strategia "alokacji plus strefowania" przekłada się na lepszą miejscową kontrolę choroby i znaczącą redukcję obciążenia guzem bez niedopuszczalnej toksyczności.

Uczestnicy będą randomizowani równolegle do jednej z dwóch grup: (1) strategia oparta na łączonej terapii miejscowej, składającej się z alokacji zmian zdefiniowanej w protokole (każda wcześniej określona przerzutowa zmiana docelowa przypisana do implantacji nasion 125I lub krioablacji na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów anatomicznych/technicznej przydatności) plus strefowe leczenie guza dla przynajmniej jednej wcześniej określonej masywnej zmiany indeksowej; lub (2) jednomodalna terapia miejscowa, w której wszystkie wcześniej określone zmiany docelowe są leczone przy użyciu pojedynczej modalności miejscowej (albo sama implantacja nasion 125I, albo sama krioablacja, zgodnie z protokołem i/lub możliwościami ośrodka) ze standardową opieką wspomagającą. Przydział leczenia jest otwarty. W celu zmniejszenia błędu oceny, punkty końcowe skuteczności oparte na obrazowaniu będą oceniane przy użyciu standaryzowanego zaślepionego procesu przeglądu obrazowania przez niezależnych oceniających zgodnie z kryteriami zdefiniowanymi w protokole, z wcześniej określonymi zasadami wyboru zmian docelowych, okien czasowych i orzekania o zdarzeniach progresji.

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik kontroli miejscowej (LCR) wcześniej określonych leczonych zmian docelowych w ustalonym punkcie czasowym oraz przeżycie wolne od progresji miejscowej (LPFS) masywnej zmiany indeksowej (zdefiniowanej w protokole). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmują przeżycie wolne od progresji (PFS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) (na poziomie pacjenta według RECIST), czas do progresji ogólnoustrojowej (w tym pojawienia się nowych zmian), przeżycie całkowite (OS), wskaźniki redukcji obciążenia guzem (np. zmiana sumy średnic i/lub całkowitej mierzalnej objętości guza), wskaźniki sukcesu technicznego dla każdej procedury, konieczność ponownej interwencji na leczonych zmianach docelowych.

Bezpieczeństwo będzie oceniane przez cały okres badania i obejmuje zdarzenia niepożądane związane z procedurą i promieniowaniem oceniane według CTCAE v5.0, ze skupionym monitorowaniem klinicznie istotnych zagrożeń, takich jak krwawienie, infekcja, przetoka/uraz narządu, uraz nerwu lub naczynia, powikłania związane z krioablacją, migracja nasion, uraz popromienny sąsiednich narządów oraz jakiekolwiek zdarzenia niepożądane związane z leczeniem o stopniu ≥3. Wcześniej określone środki planowania dawki i zapewnienia jakości procedury zostaną wdrożone dla implantacji nasion 125I, a standaryzowane parametry krioablacji i kontrole obrazowania po zabiegu zostaną wykorzystane w celu zapewnienia spójnego podania i nadzoru bezpieczeństwa. Analizy eksploracyjne będą oceniać zależności dawka-wynik (np. pokrycie i parametry dawka-objętość dla implantów nasion), wzorce odpowiedzi na leczenie strefowe w obrębie masywnych zmian, biomarkery obrazowania i cechy radiomiczne związane z korzyścią, oraz dynamikę biomarkerów krwi obwodowej jako potencjalnych korelatów kontroli miejscowej i progresji ogólnoustrojowej.