Terapia Asignada por Lesión para Múltiples Metástasis y Tratamiento Zonificado del Tumor para Tumores Voluminosos: Un Estudio de Fase II de Implantación de Semillas de Yodo-125 Combinada con Criocirugía en Enfermedad Metastásica de Alta Carga

Este ensayo abierto, aleatorizado de fase II evalúa si un enfoque de tratamiento local multimodal basado en estrategias puede mejorar el control local y los resultados de la enfermedad en comparación con la terapia local de modalidad única en pacientes con enfermedad metastásica de alta carga tumoral. El ensayo se dirige a una población en la que la carga tumoral está impulsada tanto por múltiples depósitos metastásicos como por al menos una lesión voluminosa, donde el tratamiento local uniforme a menudo está limitado por la heterogeneidad anatómica, las restricciones de seguridad y la cobertura incompleta de las regiones tumorales de alto riesgo.

El estudio se basa en una justificación complementaria tanto a nivel interlesional como intralesional. Para múltiples metástasis, diferentes lesiones pueden tratarse de manera óptima con diferentes modalidades: la crioablación ofrece una citorreducción rápida y un alivio sintomático inmediato en lesiones accesibles adecuadamente con márgenes de seguridad favorables, mientras que la implantación de semillas de yodo-125 (125I) proporciona una irradiación sostenida de baja tasa de dosis que puede esterilizar mejor la enfermedad residual en lesiones donde es difícil lograr márgenes ablativos o donde se prioriza un control periférico duradero. Para tumores voluminosos, se aplica un concepto de zonificación tumoral para abordar la heterogeneidad intratumoral y el riesgo de margen: la región central se trata para lograr una reducción tumoral eficiente (típicamente con crioablación), mientras que las zonas periféricas/de alto riesgo del margen se tratan para mejorar el control duradero (típicamente con semillas de 125I) bajo las restricciones de órganos de riesgo definidas en el protocolo. El ensayo está diseñado para determinar si esta estrategia estructurada de "asignación más zonificación" se traduce en un control local superior de la enfermedad y una reducción significativa de la carga tumoral sin toxicidad inaceptable.

Los participantes serán aleatorizados en paralelo a uno de dos brazos: (1) terapia local combinada basada en estrategias, que consiste en la asignación de lesiones definida por el protocolo (cada lesión metastásica objetivo prespecificada asignada a implantación de semillas de 125I o crioablación según criterios de idoneidad anatómica/técnica predefinidos) más tratamiento zonificado para al menos una lesión índice voluminosa prespecificada; o (2) terapia local de modalidad única, en la que todas las lesiones objetivo prespecificadas se tratan utilizando una sola modalidad local (ya sea implantación de semillas de 125I sola o crioablación sola, según lo especificado por el protocolo y/o la capacidad del centro) con cuidados de apoyo estándar. La asignación del tratamiento es abierta. Para reducir el sesgo de evaluación, los puntos finales de eficacia basados en imágenes se evaluarán mediante un proceso estandarizado de revisión de imágenes cegado por evaluadores independientes según los criterios definidos en el protocolo, con reglas prespecificadas para la selección de lesiones objetivo, ventanas de tiempo y adjudicación de eventos de progresión.

El punto final principal es la tasa de control local (TCL) de las lesiones objetivo tratadas prespecificadas en un momento fijo y la supervivencia libre de progresión local (SLPL) de la lesión índice voluminosa (según se define en el protocolo). Los puntos finales secundarios clave incluyen la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta global (TRG) (a nivel del paciente según RECIST), el tiempo hasta la progresión sistémica (incluyendo la aparición de nuevas lesiones), la supervivencia global (SG), métricas de reducción de la carga tumoral (por ejemplo, cambio en la suma de diámetros y/o volumen tumoral total medible), tasas de éxito técnico para cada procedimiento, necesidad de reintervención en las lesiones objetivo tratadas.

La seguridad se evaluará a lo largo del estudio e incluye eventos adversos relacionados con el procedimiento y la radiación graduados por CTCAE v5.0, con un seguimiento centrado en riesgos clínicamente relevantes como sangrado, infección, fístula/lesión orgánica, lesión nerviosa o vascular, complicaciones relacionadas con la crioablación, migración de semillas, lesión por radiación en órganos adyacentes y cualquier evento adverso emergente del tratamiento de grado ≥3. Se implementarán medidas prespecificadas de planificación de dosis y garantía de calidad procedimental para la implantación de semillas de 125I, y se utilizarán parámetros estandarizados de crioablación y controles de imagen post-procedimiento para garantizar una administración consistente y una supervisión de seguridad. Los análisis exploratorios evaluarán las relaciones dosis-respuesta (por ejemplo, cobertura y parámetros dosis-volumen para los implantes de semillas), patrones de respuesta al tratamiento zonal dentro de lesiones voluminosas, biomarcadores de imagen y características radiómicas asociadas con el beneficio, y la dinámica de los biomarcadores sanguíneos periféricos como posibles correlatos del control local y la progresión sistémica.