Terapie přidělená podle léze pro mnohočetné metastázy a léčba podle zóny nádoru pro objemné nádory: Fáze II studie implantace jódových zrníček-125 v kombinaci s kryoablací u metastatického onemocnění s vysokou zátěží

Tato otevřená, randomizovaná studie fáze II hodnotí, zda může strategický, multimodální přístup k lokální léčbě zlepšit lokální kontrolu a výsledky onemocnění ve srovnání s jednomodální lokální terapií u pacientů s metastatickým onemocněním s vysokou zátěží. Studie cílí na populaci, kde je nádorová zátěž způsobena jak mnohočetnými metastatickými ložisky, tak alespoň jedním objemným ložiskem, kde je jednotná lokální léčba často omezena anatomickou heterogenitou, bezpečnostními omezeními a neúplným pokrytím vysoce rizikových nádorových oblastí.

Studie je založena na komplementárním principu na úrovni mezi ložisky i uvnitř ložisek. Pro mnohočetné metastázy mohou být různá ložiska optimálně léčena různými modalitami: kryoablace nabízí rychlou cytoredukci a rychlou úlevu od příznaků u vhodně přístupných ložisek s příznivými bezpečnostními okraji, zatímco implantace jód-125 (125I) semen poskytuje trvalé ozařování nízkou dávkou, které může lépe sterilizovat reziduální onemocnění v ložiscích, kde je obtížné dosáhnout ablativních okrajů nebo kde je prioritou trvalá periferní kontrola. U objemných nádorů je aplikován koncept zonace nádoru k řešení intratumorální heterogenity a rizika okrajů: centrální oblast je léčena k dosažení efektivní debulking (typicky kryoablací), zatímco periferní/vysoce rizikové marginální zóny jsou léčeny ke zvýšení trvalé kontroly (typicky semeny 125I) v rámci protokolem definovaných omezení pro orgány v riziku. Studie je navržena tak, aby určila, zda tato strukturovaná strategie „alokace plus zonace“ přináší lepší lokální kontrolu onemocnění a významné snížení nádorové zátěže bez nepřijatelné toxicity.

Účastníci budou randomizováni paralelně do jedné ze dvou větví: (1) strategická kombinovaná lokální léčba, sestávající z protokolem definované alokace ložisek (každé předem specifikované metastatické cílové ložisko přiřazeno k implantaci semen 125I nebo kryoablaci na základě předem definovaných anatomických/technických kritérií vhodnosti) plus zonální léčba nádoru pro alespoň jedno předem specifikované objemné indexové ložisko; nebo (2) jednomodální lokální léčba, ve které jsou všechna předem specifikovaná cílová ložiska léčena pomocí jedné lokální modality (buď pouze implantace semen 125I, nebo pouze kryoablace, jak specifikuje protokol a/nebo možnosti centra) se standardní podpůrnou péčí. Přiřazení léčby je otevřené. Pro snížení hodnoticího zkreslení budou zobrazovací účinnostní koncové body hodnoceny pomocí standardizovaného zaslepeného procesu revize zobrazení nezávislými hodnotiteli podle protokolem definovaných kritérií, s předem specifikovanými pravidly pro výběr cílových ložisek, časovými okny a rozhodováním o progresivních událostech.

Primárním koncovým bodem je míra lokální kontroly (LCR) předem specifikovaných léčených cílových ložisek v pevném časovém bodě a lokální progrese přežití (LPFS) objemného indexového ložiska (jak je definováno v protokolu). Klíčové sekundární koncové body zahrnují progrese přežití (PFS), celkovou míru odpovědi (ORR) (na úrovni pacienta podle RECIST), čas do systémové progrese (včetně vzniku nových ložisek), celkové přežití (OS), metriky snížení nádorové zátěže (např. změna součtu průměrů a/nebo celkového měřitelného objemu nádoru), míry technického úspěchu pro každý výkon, potřebu re-intervence na léčených cílových ložiscích.

Bezpečnost bude hodnocena po celou dobu studie a zahrnuje výkony související a radiací související nežádoucí účinky klasifikované podle CTCAE v5.0, se zaměřeným sledováním klinicky relevantních rizik, jako je krvácení, infekce, píštěl/poranění orgánu, poranění nervů nebo cév, komplikace související s kryoterapií, migrace semen, radiační poranění přilehlých orgánů a jakékoli nežádoucí účinky související s léčbou stupně ≥3. Pro implantaci semen 125I budou implementována předem specifikovaná opatření pro plánování dávky a zajištění kvality výkonu a pro kryoablaci budou použity standardizované parametry a zobrazovací kontroly po výkonu k zajištění konzistentního podání a bezpečnostního dohledu. Explorační analýzy budou hodnotit vztahy mezi dozimetrií a výsledky (např. pokrytí a dávkově-objemové parametry pro implantáty semen), vzorce zonální léčebné odpovědi v rámci objemných ložisek, zobrazovací biomarkery a radiomické vlastnosti spojené s přínosem a dynamiku biomarkerů periferní krve jako potenciálních korelátů lokální kontroly a systémové progrese.