SKB518作为单一疗法或联合疗法治疗晚期妇科恶性肿瘤患者的研究

入选标准：

1. 提供签署的书面知情同意书，并表明理解并同意遵守研究要求和研究访视计划。

   年龄

2. 在签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁。

   参与者类型和疾病特征

3. 首次给药前2周内，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1分。

4. 具有细胞学或组织学确诊的妇科恶性肿瘤。

   • 队列A：卵巢癌（OC）（包括输卵管癌和原发性腹膜癌），组织学为上皮性卵巢癌，既往接受过2-4线全身治疗，不包括原发性铂耐药卵巢癌（定义为一线含铂治疗期间疾病复发或进展，或一线治疗末次含铂治疗后<182天内发生疾病复发或进展）。
   • 队列B：宫颈癌或子宫内膜癌，标准治疗失败或不耐受标准治疗，或不存在标准治疗。
   • 队列C：铂敏感卵巢癌（PSOC），既往接受过2-4线全身治疗。
   • 队列D：铂敏感卵巢癌（PSOC），既往接受过1-2线全身治疗。
   • 队列E安全性导入期：铂敏感卵巢癌（PSOC），既往接受过2-4线全身治疗。
   • 队列E扩展期：接受2线治疗（含铂双药方案联合贝伐珠单抗）后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），且需要在末次给药后8周内进行随机分组的PSOC参与者。

   队列A、C、D和E中已知携带乳腺癌易感基因（BRCA）突变的参与者必须接受过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗，除非有禁忌。

   注：

   1. PSOC定义为末次含铂化疗后≥6个月发生影像学进展/复发，即根据RECIST v1.1标准，从末次铂治疗日期到出现影像学疾病进展证据的间隔应≥6个月（182天）。

   2. 卵巢癌的线数计算规则如下：

      • 辅助治疗±新辅助治疗视为1线全身抗肿瘤治疗。
      • 作为一线抗肿瘤治疗一部分的维持治疗（例如贝伐珠单抗、PARP抑制剂）不计为单独的治疗线。
      • 因不耐受毒性而非疾病进展导致的治疗方案变更，视为同一既往治疗线的一部分，不计为单独的治疗线。
5. 筛选期间提供约10-13张未染色的连续肿瘤组织切片用于基因表达水平检测（最好来自近期获取的组织）。 若无法提供新鲜肿瘤组织样本，可提供首次研究给药前2年内获取的存档肿瘤组织样本。 若参与者无法提供首次给药前2年内的存档肿瘤组织样本，或无法提供足够数量的未染色连续肿瘤组织切片，研究者必须与医学监查员讨论，以确定是否可以接受更早获取的肿瘤组织样本或减少切片数量。 细针穿刺活检标本或芯针活检标本不足以进行生物标志物检测。 离心胸腔/腹腔/盆腔/心包积液引流液的细胞涂片、以及无软组织成分的骨病灶或脱钙骨肿瘤标本也不可接受。
6. 根据RECIST v1.1标准，至少有一个靶病灶，基线时通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（优选静脉造影）精确测量，最长直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），且该病灶必须适合重复精确测量。 位于既往放疗区域或曾进行活检的病灶，如果有RECIST v1.1标准记录的疾病进展证据，可作为可测量的靶病灶。 脑部病灶不视为靶病灶。
7. 研究者评估的预期寿命≥12周。

8. 根据首次给药前7天内进行的实验室检查（血液学检查需在首次给药前3天内进行），证明具有足够的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能[首次给药前14天内不允许进行支持治疗，包括输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板生成素（TPO）、TPO受体激动剂（TPO-RA）和白细胞介素]：

   1. 血液学：中性粒细胞绝对计数（NEUT）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白（Hb）≥90 g/L；
   2. 肝功能：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×正常值上限（ULN）；对于肝转移参与者，ALT和AST≤5×ULN；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN且直接胆红素（DBIL）≤1.5×ULN；
   3. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或使用Cockcroft-Gault公式计算肌酐清除率≥60 mL/min（见附录4）；尿检显示尿蛋白<2+；对于基线尿检尿蛋白≥2+的参与者，应进行24小时尿液收集，且24小时蛋白含量<1 g（若两种检测方法均使用，将使用24小时尿液收集值确定资格）；
   4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5；活化部分凝血活酶时间（aPTT）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。
9. 首次研究给药前28天内，超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）≥50%。

10. 已从既往治疗的所有毒性中恢复（即改善至0级或1级，或达到资格标准中规定的水平）。 对于未解决的、稳定的慢性（>3个月）毒性，若不被视为安全风险（例如脱发、色素沉着过度、白癜风），参与者可以入组。

    性别和避孕要求

11. 参与者必须同意在研究治疗期间使用高效避孕措施。

注：必须根据临床研究的持续时间以及参与者的偏好和通常生活方式，评估资格标准中要求的禁欲的可靠性。 周期性禁欲（例如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后法）不是可接受的避孕方法。

符合研究参与资格的女性参与者必须是非妊娠（见附录3）、非哺乳期，并且满足以下至少一个条件：

• 不是有生育能力的女性（WOCBP），定义见附录3。或
• 是有生育能力的女性（WOCBP），同意从签署知情同意书时起至末次研究治疗后至少6个月内遵循附录3中的避孕指导。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者将被排除：

既往/当前研究经历

1. 参与任何其他干预性临床研究，观察性（非干预性）研究或干预性研究的随访期除外。

   疾病特征

2. 对于卵巢癌参与者，包含肉瘤成分的混合性肿瘤或交界性卵巢肿瘤。

   - 对于队列C-E的参与者，包含高级别浆液性癌成分和其他成分的混合性肿瘤，或子宫内膜样、透明细胞、黏液性或肉瘤样组织学，或包含上述任何组织学类型的混合性肿瘤，或低级别/交界性卵巢肿瘤。

   既往/合并治疗

3. 既往接受过以下任何治疗：

   a) 任何靶向拓扑异构酶I的药物治疗，包括伊立替康、注射用盐酸拓扑替康、含有拓扑异构酶I的抗体药物偶联物（ADC）等。

4. 首次研究给药前4周内接受过其他抗肿瘤治疗，包括全身化疗、靶向治疗、免疫治疗、腹腔灌注化疗、肿瘤栓塞或介入化疗等。 对于口服PARP抑制剂和用于抗肿瘤治疗的草药，洗脱期为2周或5个半衰期，以较长者为准。
5. 首次给药前2周内或已知药物5个半衰期内（以较长者为准）接受过强效细胞色素P450（CYP3A4）抑制剂或诱导剂，或BCRP抑制剂（见附录8）。
6. 首次研究给药前4周内接种过活疫苗，或计划在研究期间接种任何活疫苗。
7. 首次研究给药前，既往抗肿瘤治疗的不良反应持续存在，未根据NCI-CTCAE v5.0标准恢复到0级、1级或基线状态。 对于未解决的、稳定的慢性（>3个月）毒性，若不被视为安全风险（例如脱发、色素沉着过度、白癜风），参与者可以入组。

8. 首次研究给药前4周内进行过大手术（开颅术、开胸术或开腹术，以及研究者认为“大”的其他手术类型，不包括针吸活检），或预期在研究期间进行大手术，或存在严重的未愈合伤口、创伤或溃疡等。

   注：针对孤立病灶的姑息性局部手术治疗是可以接受的。

9. 首次给药前2周内进行过姑息性放疗，或首次给药前4周内进行过根治性放疗。

10. 首次研究给药前14天内，有任何需要全身性皮质类固醇治疗（剂量>10 mg/天泼尼松龙或等效物）或其他免疫抑制治疗的情况。 接受鼻内、吸入、外用或局部注射糖皮质激素（例如关节内注射），或使用糖皮质激素作为过敏反应预防的参与者可以入组。

    医疗状况

11. 已知有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或脊髓压迫和/或癌性脑膜炎，或有软脑膜癌病史。 无症状的CNS转移（无神经系统症状，无需皮质类固醇治疗，且所有转移灶直径≤1.5 cm）或已治疗且稳定的脑转移参与者，如果满足以下所有标准，可考虑入组：(a) CNS外存在可测量疾病；(b) 无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；(c) 病情稳定至少4周，无新的或增大的转移灶（有明确的临床证据记录）；(d) 首次研究给药前至少2周已停用皮质类固醇或抗惊厥药物。 研究期间应定期监测CNS病灶。
12. 有皮质类固醇治疗的肺炎病史，或其他有临床意义的肺部疾病史（例如间质性肺病、非感染性肺炎，或未受控制的肺部疾病如肺纤维化、严重放射性肺炎和急性肺损伤），或筛查期间影像学检查怀疑此类疾病；因并发肺部疾病导致有临床意义的肺功能损害，包括但不限于：任何严重的潜在肺部疾病（例如严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病或限制性肺病），或任何可能累及肺部的自身免疫性疾病、结缔组织病或炎症性疾病（例如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）。

13. 存在以下情况：

    1. 首次研究给药前2周内需要全身性抗生素、抗病毒药或抗真菌药治疗的感染；首次研究给药前4周内有严重感染，包括但不限于需要住院的并发症、败血症或严重肺炎；
    2. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或HIV阳性（HIV 1/2抗体阳性）；
    3. 急性或慢性活动性乙型肝炎，定义为乙型肝炎表面抗原阳性（其他抗原/抗体结果不限）或仅乙型肝炎核心抗体阳性（乙型肝炎表面抗体阴性和乙型肝炎e抗体阴性），且HBV DNA拷贝数≥1×10⁴拷贝/mL或≥2000 IU/mL；急性或慢性活动性丙型肝炎，定义为丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA滴度高于检测下限；
    4. 需要治疗或导致住院的有症状的2019冠状病毒病（COVID-19）感染，例如发热、呼吸困难、恶心、呕吐、腹泻等；
    5. 活动性结核感染，或当前正在接受抗结核治疗，或首次研究给药前1年内接受过抗结核治疗；
    6. 活动性梅毒感染或需要治疗的潜伏梅毒；
    7. 未控制的心肌炎，或有症状的II-IV级充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA]标准），有症状或未控制的心律失常如室性心动过速、心房颤动、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速等，QTc间期>480 ms，个人或家族有先天性长/短QT综合征史；
    8. 尽管接受标准化治疗但仍未控制的高血压，或标准化治疗后仍控制不佳（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；
    9. 胃肠道[指从口腔到肛管的肌性管道，包括口腔、咽、食管、胃、小肠（十二指肠、空肠、回肠）、大肠（盲肠、阑尾、结肠、直肠）和肛管]或气管管腔支架植入；
    10. 显著营养不良，例如因营养不良需要静脉营养支持；除非在首次研究治疗前>4周已纠正营养不良。
    11. 首次研究给药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（因植入静脉通路端口或导管相关血栓形成，或浅表静脉血栓不被视为严重血栓栓塞）。
    12. 首次研究给药前6个月内有任何动脉血栓栓塞事件史，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
    13. 首次研究给药前3个月内发生危及生命、需要输血或需要侵入性治疗的出血。
    14. 需要干预的有症状盆腔/腹腔积液（卵巢癌本身引起的盆腔/腹腔积液除外）、胸腔积液或心包积液（允许稳定、受控的积液，定义为至少7天内积液量无明显增加且无临床症状，引流管已拔除或无需引流）。
    15. 有胆道梗阻的参与者，除非已对梗阻进行局部治疗（例如内镜下支架置入或经皮肝穿刺引流）且TBIL已降至低于1.5×ULN。
    16. 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或更高级别的肝硬化。
    17. 既往有胃肠道穿孔或瘘管形成史，未愈合的胃肠道梗阻，或有胃肠道梗阻或穿孔风险的参与者（包括但不限于急性憩室炎、腹腔脓肿、腹部癌症史），有复发性胃肠道梗阻的参与者（定义为一年内≥2次胃肠道梗阻发作，或既往连续2年有胃肠道梗阻史），或有以下情况史：广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。
    18. 有临床意义的蛋白尿。
    19. 有严重干眼症、睑板腺功能障碍（MGD）和/或睑缘炎、干燥性角结膜炎（KSC）、导致角膜不愈合或延迟愈合的角膜疾病，或黄斑病变史。 或在筛查期间眼科检查确定有角结膜炎和/或角膜溃疡，并且存在活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病，或任何有临床意义的角膜疾病妨碍对药物诱导的角膜病变进行充分监测。
14. 已知对研究药物或其任何成分[包括聚山梨酯80（II）]过敏，或有其他单克隆抗体严重过敏反应史；队列C已知有铂类过敏史；队列D已知有铂类或贝伐珠单抗过敏史；队列E已知有贝伐珠单抗过敏史；以及对CT和MRI造影剂均过敏，或因任何原因无法进行增强CT和增强MRI。
15. 有免疫缺陷疾病史，包括先天性或获得性免疫缺陷疾病。
16. 已知有同种异体器官移植或同种异体造血干细胞移植史。

17. 妊娠或哺乳期女性。

    肿瘤史

18. 已知在过去5年内进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤的参与者。 例外情况包括已充分治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈原位癌且无疾病复发证据。

19. 肿瘤侵犯周围重要器官或组织（例如纵隔大血管、上下腔静脉、心包、心脏、气管、食管等）和/或因任何原因导致胃肠道、呼吸道或其他瘘管形成的风险。

    其他排除标准

20. 存在可能增加研究参与或给药风险，或干扰研究结果解释的其他急性或慢性疾病或实验室异常；存在影响试验依从性、显著增加不良事件风险或影响参与者提供书面知情同意能力的神经、精神或社会状况。
21. 研究者判断不适合参与研究的急性或慢性疾病或实验室异常，或研究者认为干扰研究药物评估、参与者安全或研究结果解释的任何情况，或研究者认为使参与者不适合本研究的任何其他情况。