Badanie SKB518 jako monoterapii lub terapii skojarzonej u pacjentek z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi narządów rodnych

Kryteria włączenia:

1. Udzielenie podpisanej pisemnej świadomej zgody oraz wykazanie zrozumienia i zgody na przestrzeganie wymagań badania i harmonogramu wizyt w badaniu.

   Wiek

2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 75 lat w momencie podpisania świadomej zgody.

   Typ uczestnika i charakterystyka choroby

3. Posiadanie statusu sprawności (Performance Status, PS) według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.

4. Posiadanie cytologicznie lub histologicznie potwierdzonego nowotworu ginekologicznego.

   • Kohorta A: Rak jajnika (OC) (w tym rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej) z histologią nabłonkowego raka jajnika, wcześniej leczony 2-4 liniami terapii systemowej, z wyłączeniem pierwotnie opornego na platynę raka jajnika (zdefiniowanego jako nawrót lub progresja choroby podczas terapii pierwszoliniowej zawierającej platynę, lub nawrót/progresja występujący <182 dni od ostatniej terapii zawierającej platynę w pierwszej linii).
   • Kohorta B: Rak szyjki macicy lub rak trzonu macicy, który nie odpowiada na standardową terapię lub jest na nią nietolerancyjny, lub dla którego nie istnieje standardowa terapia.
   • Kohorta C: Wrażliwy na platynę rak jajnika (PSOC) wcześniej leczony 2-4 liniami terapii systemowej.
   • Kohorta D: PSOC wcześniej leczony 1-2 liniami terapii systemowej.
   • Kohorta E Faza wprowadzania bezpieczeństwa: PSOC wcześniej leczony 2-4 liniami terapii systemowej.
   • Kohorta E Faza rozszerzenia: Uczestniczki z PSOC, które osiągnęły CR, PR lub SD po 2 liniach terapii (schemat podwójny oparty na platynie w połączeniu z bewacizumabem) i wymagają randomizacji w ciągu 8 tygodni po ostatniej dawce.

   Uczestniczki w kohortach A, C, D i E ze znanymi mutacjami genu podatności na raka piersi (BRCA) musiały otrzymać terapię inhibitorem poli(ADP-rybozy) polimerazy (PARP), chyba że jest to przeciwwskazane.

   Uwaga:

   1. PSOC definiuje się jako radiologiczną progresję/nawrót występujący ≥6 miesięcy po ostatniej chemioterapii zawierającej platynę, tj. odstęp od daty ostatniej terapii platyną do radiologicznego dowodu progresji choroby według RECIST v1.1 powinien wynosić ≥6 miesięcy (182 dni).

   2. Zasady liczenia linii dla OC są następujące:

      • Terapia adiuwantowa ± neoadiuwantowa jest uważana za 1 linię systemowej terapii przeciwnowotworowej.
      • Terapia podtrzymująca (np. bewacizumab, inhibitory PARP) jako część pierwszoliniowej terapii przeciwnowotworowej nie jest liczona jako oddzielna linia.
      • Zmiany schematu leczenia z powodu nietolerancji toksyczności, a nie progresji choroby, są uważane za część tej samej poprzedniej linii leczenia i nie są liczone jako oddzielna linia.
5. Dostarczenie około 10-13 niebarwionych, kolejnych szkiełek z tkanki guza w okresie badań przesiewowych do testowania poziomu ekspresji genów (najlepiej z niedawno pobranej tkanki). Jeśli świeże próbki tkanki guza są niedostępne, można dostarczyć zarchiwizowane próbki tkanki guza uzyskane w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki w badaniu. Jeśli uczestniczka nie jest w stanie dostarczyć zarchiwizowanych próbek tkanki guza z ostatnich 2 lat przed pierwszą dawką lub nie może dostarczyć wystarczającej liczby niebarwionych, kolejnych szkiełek z tkanki guza, badacz musi omówić z monitorem medycznym, czy można zaakceptować wcześniej uzyskane próbki tkanki guza lub zmniejszoną liczbę szkiełek. Próbki z biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej lub biopsji gruboigłowej są niewystarczające do testowania biomarkerów. Rozmazy komórkowe z odwirowanego drenażu wysięku opłucnowego/brzusznego/miednicznego/osierdziowego oraz zmiany kostne bez komponentu tkanek miękkich lub z odwapnionych próbek guza kości są również nieakceptowalne.
6. Posiadanie co najmniej jednej zmiany docelowej według kryteriów RECIST v1.1, dokładnie zmierzonej w punkcie wyjściowym za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) (preferowany kontrast dożylny) z najdłuższą średnicą ≥10 mm (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm), a zmiana musi nadawać się do powtarzanego dokładnego pomiaru. Zmiany zlokalizowane w wcześniej napromienianych obszarach lub które zostały poddane biopsji mogą służyć jako mierzalne zmiany docelowe, jeśli istnieje udokumentowany dowód progresji choroby według RECIST v1.1. Zmiany mózgowe nie są uważane za zmiany docelowe.
7. Posiadanie szacowanego czasu przeżycia ≥12 tygodni według oceny badacza.

8. Wykazanie odpowiedniej funkcji szpiku kostnego, wątroby, nerek i krzepnięcia na podstawie badań laboratoryjnych wykonanych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką (badania hematologiczne wymagane w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką) [leczenie wspomagające, w tym transfuzje, erytropoetyna (EPO), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), trombopoetyna (TPO), agoniści receptora TPO (TPO-RA) oraz interleukiny, nie są dozwolone w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką]:

   1. Hematologia: Bezwzględna liczba neutrofili (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Liczba płytek krwi (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   2. Funkcja wątroby: Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×górna granica normy (ULN); dla uczestniczek z przerzutami do wątroby, ALT i AST ≤5×ULN; Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5×ULN i bilirubina bezpośrednia (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Funkcja nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN lub obliczony klirens kreatyniny ≥60 mL/min przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 4); Badanie moczu wskazujące na białko w moczu <2+; dla uczestniczek z białkiem w moczu ≥2+ w badaniu moczu w punkcie wyjściowym, należy wykonać 24-godzinną zbiórkę moczu z zawartością białka <1 g w ciągu 24 godzin (jeśli zastosowano obie metody testowania, do określenia kwalifikowalności zostanie użyta wartość z 24-godzinnej zbiórki moczu);
   4. Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5; Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) i czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN.
9. Posiadanie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) ≥50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego leku w badaniu.

10. Wyleczenie się ze wszystkich toksyczności spowodowanych wcześniejszą terapią (tj. poprawa do stopnia 0 lub 1 lub do poziomów określonych w kryteriach kwalifikowalności). Uczestniczki z nierozwiązanymi, stabilnymi przewlekłymi (>3 miesiące) toksycznościami nieuważanymi za zagrożenie bezpieczeństwa (np. łysienie, hiperpigmentacja, bielactwo) mogą zostać włączone.

    Płeć i wymagania dotyczące antykoncepcji

11. Uczestniczki muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas leczenia w badaniu.

Uwaga: Wiarygodność abstynencji wymaganej w kryteriach kwalifikowalności musi być oceniona na podstawie czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia uczestniczki. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, metoda owulacyjna, metoda objawowo-termiczna lub metoda poowulacyjna) nie jest akceptowalną metodą antykoncepcji.

Uczestniczki płci żeńskiej kwalifikujące się do udziału w badaniu muszą być nieciężarne (patrz Załącznik 3), niekarmiące piersią i spełniać co najmniej jeden z następujących warunków:

• Nie są kobietami w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 3. LUB
• WOCBP, która zgadza się przestrzegać wytycznych antykoncepcyjnych z Załącznika 3 od momentu podpisania świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu.

Kryteria wykluczenia:

Uczestniczki spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczone:

Wcześniejsze/obecne doświadczenie w badaniach

1. Udział w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym, z wyjątkiem badań obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) lub okresów obserwacji po interwencyjnych badaniach.

   Charakterystyka choroby

2. Dla uczestniczek z rakiem jajnika, guzy mieszane zawierające komponenty mięsakowate lub graniczne guzy jajnika.

   - Dla uczestniczek w kohortach C-E, guzy mieszane zawierające komponenty wysoko zróżnicowanego raka surowiczego i inne komponenty, lub histologię endometrioidalną, jasnokomórkową, śluzową lub mięsakowatą, lub guzy mieszane zawierające którykolwiek z powyższych typów histologicznych, lub nisko zróżnicowane/graniczne guzy jajnika.

   Wcześniejsza/towarzysząca terapia

3. Wcześniejsze otrzymanie któregokolwiek z poniższych leczeń:

   a) Każda terapia lekowa ukierunkowana na topoizomerazę I, w tym irynotekan, chlorowodorek topotekanu do wstrzykiwań, koniugaty przeciwciał z lekami (ADC) zawierające topoizomerazę I itp.

4. Otrzymanie innej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku w badaniu, w tym chemioterapii systemowej, terapii celowanej, immunoterapii, chemioterapii dootrzewnowej, embolizacji guza lub chemioterapii interwencyjnej itp. Dla doustnych inhibitorów PARP i tradycyjnych leków chińskich wskazanych w terapii przeciwnowotworowej, okres wypłukania wynosi 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest dłuższy.
5. Otrzymanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP3A4) lub inhibitorów BCRP (patrz Załącznik 8) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 5 okresów półtrwania znanego leku, w zależności od tego, który jest dłuższy.
6. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku w badaniu lub planowane otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki podczas badania.
7. Utrzymywanie się działań niepożądanych z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do stopnia 0, stopnia 1 lub stanu wyjściowego według kryteriów NCI-CTCAE v5.0 przed podaniem pierwszego leku w badaniu. Uczestniczki z nierozwiązanymi, stabilnymi przewlekłymi (>3 miesiące) toksycznościami nieuważanymi za zagrożenie bezpieczeństwa (np. łysienie, hiperpigmentacja, bielactwo) mogą zostać włączone.

8. Duża operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia oraz inne typy zabiegów uznawane za "duże" przez badacza, z wyłączeniem biopsji igłowej) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku w badaniu lub planowana duża operacja podczas badania, lub obecność poważnych niezagojonych ran, urazów lub owrzodzeń itp.

   Uwaga: Paliatywne miejscowe leczenie chirurgiczne izolowanych zmian jest dopuszczalne.

9. Radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszego leku lub radioterapia radykalna w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku.

10. Jakikolwiek stan wymagający systemowej terapii kortykosteroidami (dawka >10 mg/dzień prednizolonu lub równoważna) lub innej terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszego leku w badaniu. Uczestniczki otrzymujące donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe iniekcje glikokortykosteroidów (np. dostawowe) lub glikokortykosteroidy jako profilaktykę reakcji nadwrażliwości mogą zostać włączone.

    Stany medyczne

11. Znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub ucisk na rdzeń kręgowy i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym, lub wywiad w kierunku rakowiaka opon. Uczestniczki z bezobjawowymi przerzutami do OUN (bez objawów neurologicznych, bez konieczności leczenia kortykosteroidami i wszystkie zmiany przerzutowe o średnicy ≤1,5 cm) lub z leczonymi i stabilnymi przerzutami do mózgu mogą być rozważane do włączenia, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria: (a) Mierzalna choroba poza OUN; (b) Brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, móżdżku, opon mózgowo-rdzeniowych, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; (c) Stabilny stan przez co najmniej 4 tygodnie bez nowych lub powiększających się przerzutów (jasno udokumentowanych dowodami klinicznymi); (d) Zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszego leku w badaniu. Zmiany OUN powinny być regularnie monitorowane podczas badania.
12. Wywiad w kierunku zapalenia płuc leczonego kortykosteroidami lub wywiad w kierunku innej klinicznie istotnej choroby płuc (np. śródmiąższowa choroba płuc, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub niekontrolowana choroba płuc taka jak włóknienie płuc, ciężkie popromienne zapalenie płuc i ostre uszkodzenie płuc), lub uczestniczki z podejrzeniem takiej choroby w obrazowaniu podczas badań przesiewowych; klinicznie istotne upośledzenie funkcji płuc z powodu współistniejącej choroby płuc, w tym, ale nie tylko: jakakolwiek poważna choroba płuc (np. ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc lub restrykcyjna choroba płuc), lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna, tkanki łącznej lub zapalna potencjalnie obejmująca płuca (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.).

13. Obecność następujących stanów:

    1. Zakażenie wymagające systemowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszego leku w badaniu; poważne zakażenie w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszego leku w badaniu, w tym, ale nie tylko, powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc;
    2. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub dodatni wynik na HIV (dodatnie przeciwciała HIV 1/2);
    3. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (inne wyniki antygenów/przeciwciał nieograniczone) lub tylko dodatnie przeciwciała anty-HBc (ujemne przeciwciała anty-HBs i ujemne przeciwciała anty-HBe), z liczbą kopii DNA HBV ≥1×10⁴ kopii/mL lub ≥2000 IU/mL; ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z mianem RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności;
    4. Objawowe zakażenie koronawirusem 2019 (COVID-19) wymagające leczenia lub skutkujące hospitalizacją, takie jak gorączka, duszność, nudności, wymioty, biegunka itp.;
    5. Aktywna infekcja gruźlicza lub obecnie otrzymująca leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymująca leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszego leku w badaniu;
    6. Aktywna infekcja kiłą lub utajona kiła wymagająca leczenia;
    7. Niekontrolowane zapalenie mięśnia sercowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca stopnia II-IV (kryteria New York Heart Association [NYHA]), objawowe lub niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, takie jak częstoskurcz komorowy, migotanie przedsionków, migotanie komór, torsade de pointes itp., odstęp QTc >480 ms, osobisty lub rodzinny wywiad w kierunku wrodzonego długiego/krótkiego zespołu QT;
    8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo znormalizowanego leczenia lub niekontrolowane pomimo znormalizowanego leczenia (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg);
    9. Przewód pokarmowy [odnoszący się do mięśniowej rury od jamy ustnej do kanału odbytu, w tym jama ustna, gardło, przełyk, żołądek, jelito cienkie (dwunastnica, jelito czcze, jelito kręte), jelito grube (kątnica, wyrostek robaczkowy, okrężnica, odbytnica) i kanał odbytu] lub wszczepienie stentu do światła tchawicy;
    10. Znaczne niedożywienie, np. wymagające dożylnego uzupełnienia żywieniowego z powodu niedożywienia; z wyjątkiem sytuacji, gdy niedożywienie zostało skorygowane >4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
    11. Wywiad w kierunku zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiegokolwiek innego poważnego zakrzepowo-zatorowego zdarzenia w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszego leku w badaniu (zakrzepica związana z wszczepionym portem żylnym lub zakrzepica związana z cewnikiem lub zakrzepica żył powierzchownych nie są uważane za poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe).
    12. Wywiad w kierunku jakiegokolwiek tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszego leku w badaniu, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego.
    13. Krwawienie w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszego leku w badaniu, które było zagrażające życiu, wymagało transfuzji lub wymagało inwazyjnego leczenia.
    14. Objawowy wysięk miedniczny/brzuszny (z wyłączeniem wysięku miednicznego/brzusznego z powodu samego raka jajnika), wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy wymagający interwencji (dozwolone są uczestniczki ze stabilnym, kontrolowanym wysiękiem, zdefiniowanym jako brak znaczącego wzrostu objętości wysięku i brak objawów klinicznych przez co najmniej 7 dni z usuniętą rurką drenażową lub bez drenażu).
    15. Uczestniczki z niedrożnością dróg żółciowych, chyba że wykonano leczenie miejscowe niedrożności (np. endoskopowe umieszczenie stentu lub przezskórne drenaż przezwątrobowy) i TBIL zmniejszyło się do poniżej 1,5×ULN.
    16. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby w klasie B lub wyższej według Childa-Pugha.
    17. Wywiad w kierunku wcześniejszej perforacji przewodu pokarmowego lub powstania przetoki, niezagojona niedrożność przewodu pokarmowego lub uczestniczki z ryzykiem niedrożności lub perforacji przewodu pokarmowego (w tym, ale nie tylko, ostre zapalenie uchyłków, ropień jamy brzusznej, wywiad w kierunku raka jamy brzusznej), uczestniczki z nawracającą niedrożnością przewodu pokarmowego (zdefiniowaną jako ≥2 epizody niedrożności przewodu pokarmowego w ciągu jednego roku lub wcześniejsza niedrożność przewodu pokarmowego w 2 kolejnych latach) lub wywiad w kierunku następujących stanów: rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z współistniejącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka.
    18. Klinicznie istotny białkomocz.
    19. Wywiad w kierunku ciężkiej suchej gałki ocznej, choroby gruczołów Meiboma (MGD) i/lub zapalenia brzegów powiek, suchego zapalenia rogówki i spojówki (KSC), zaburzeń rogówki powodujących niegojenie się lub opóźnione gojenie rogówki lub zaburzeń plamki żółtej. Lub stwierdzenie zapalenia rogówki i spojówki i/lub owrzodzenia rogówki w badaniu okulistycznym podczas badań przesiewowych oraz obecność aktywnej lub przewlekłej choroby rogówki, innej aktywnej choroby oczu wymagającej ciągłego leczenia lub jakiejkolwiek klinicznie istotnej choroby rogówki uniemożliwiającej odpowiednie monitorowanie keratopatii indukowanej lekiem.
14. Znana nadwrażliwość na badany lek lub którykolwiek z jego składników [w tym polisorbat 80 (II)] lub wywiad w kierunku poważnej reakcji alergicznej na inne przeciwciała monoklonalne; znany wywiad w kierunku nadwrażliwości na platynę dla Kohorty C; znany wywiad w kierunku nadwrażliwości na platynę lub bewacizumab dla Kohorty D; znany wywiad w kierunku nadwrażliwości na bewacizumab dla Kohorty E; oraz nadwrażliwość na środki kontrastowe do CT i MRI lub niemożność wykonania CT z kontrastem i MRI z kontrastem z jakiegokolwiek powodu.
15. Wywiad w kierunku zaburzeń niedoboru odporności, w tym wrodzonych lub nabytych chorób niedoboru odporności.
16. Znany wywiad w kierunku allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.

17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

    Historia nowotworów

18. Uczestniczki ze znanymi innymi nowotworami postępującymi w ciągu ostatnich 5 lat lub wymagającymi aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują odpowiednio leczonego podstawnokomórkowego raka skóry, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka szyjki macicy in situ bez dowodów na nawrót choroby.

19. Naciek nowotworowy na otaczające narządy lub tkanki życiowe (np. wielkie naczynia śródpiersia, żyła główna górna i dolna, osierdzie, serce, tchawica, przełyk itp.) i/lub ryzyko powstania przetok przewodu pokarmowego, oddechowego lub innych z jakiejkolwiek przyczyny.

    Inne kryteria wykluczenia

20. Obecność innych ostrych lub przewlekłych chorób lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania leku, lub zakłócać interpretację wyników badania; obecność stanów neurologicznych, psychiatrycznych lub społecznych wpływających na zgodność z badaniem, znacząco zwiększających ryzyko działań niepożądanych lub wpływających na zdolność uczestniczki do udzielenia pisemnej świadomej zgody.
21. Ostre lub przewlekłe choroby lub nieprawidłowości laboratoryjne, które badacz uznaje za nieodpowiednie do udziału w badaniu, lub jakikolwiek stan, który badacz uważa za zakłócający ocenę badanego leku, bezpieczeństwa uczestniczki lub interpretację wyników badania, lub jakikolwiek inny stan, który badacz uważa za powodujący, że uczestniczka nie nadaje się do tego badania.