Et studie af SKB518 som monoterapi eller kombinationsterapi hos patienter med avancerede gynækologiske maligne tumorer

Inklusionskriterier:

1. Give underskrevet skriftlig informeret samtykke og demonstrer forståelse af og enighed med studieforpligtelserne og besøgsplanen.

   Alder

2. Være ≥ 18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for underskrivelse af det informerede samtykke.

   Deltagertype og sygdomskarakteristika

3. Have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 inden for 2 uger før første dosisadministration.

4. Have en cytologisk eller histologisk bekræftet gynekologisk malignitet.

   • Kohorte A: Æggestokkræft (OC) (inkluderende tubekræft og primær peritonealkræft) med epitelial æggestokcarcinomhistologi, tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi, ekskluderet primær platinresistent æggestokkræft (defineret som sygdomsrecidiv eller progression under første linjes platinholdig terapi, eller sygdomsrecidiv eller progression forekommet <182 dage fra sidste platinholdig terapi i første linje).
   • Kohorte B: Livmoderhalskræft eller endometriecancer, som har svigtet standardterapi eller er intolerant overfor standardterapi, eller hvor der ikke findes standardterapi.
   • Kohorte C: Platinsensitiv æggestokkræft (PSOC) tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi.
   • Kohorte D: PSOC tidligere behandlet med 1-2 linjer systemisk terapi.
   • Kohorte E Sikkerhedsindledningsfase: PSOC tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi.
   • Kohorte E Udvidelsesfase: PSOC-deltagere, som har opnået CR, PR eller SD efter 2 linjer terapi (platinbaseret dobbeltregime kombineret med bevacizumab), og som kræver randomisering inden for 8 uger efter sidste dosis.

   Deltagere i Kohorterne A, C, D og E med kendte brystkræftsusceptibilitetsgen (BRCA)-mutationer skal have modtaget poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-hæmmerterapi, medmindre kontraindiceret.

   Bemærk:

   1. PSOC defineres som radiografisk progression/recidiv forekommet ≥6 måneder efter sidste platinholdig kemoterapi, dvs. intervallet fra datoen for sidste platinterapi til radiografisk evidens for sygdomsprogression per RECIST v1.1 skal være ≥6 måneder (182 dage).

   2. Linjetællingsregler for OC er som følger:

      • Adjuvant ± neoadjuvant terapi betragtes som 1 linje systemisk antineoplastisk terapi.
      • Opretholdelsesterapi (f.eks. bevacizumab, PARP-hæmmere) som del af første linjes antineoplastisk terapi tælles ikke som en separat linje.
      • Behandlingsregimeændringer på grund af intolerancetoksicitet snarere end sygdomsprogression betragtes som en del af samme tidligere behandlingslinje og tælles ikke som en separat linje.
5. Stil omkring 10-13 ikke-farvede, på hinanden følgende tumorvævsslides til rådighed i screeningsperioden til test af genekspressionsniveau (foretrækkes fra nyligt opnået væv). Hvis friske tumorvævsprøver ikke er tilgængelige, kan arkiverede tumorvævsprøver opnået inden for 2 år før første studiedosisadministration stilles til rådighed. Hvis en deltager ikke kan stille arkiverede tumorvævsprøver til rådighed inden for 2 år før første dosis, eller ikke kan stille et tilstrækkeligt antal ikke-farvede, på hinanden følgende tumorvævsslides til rådighed, skal undersøgeren diskutere med den medicinske monitor for at afgøre, om tidligere opnåede tumorvævsprøver eller et reduceret antal slides kan accepteres. Fintnålsaspirationsbiopsiprøver eller kernobiopsier er utilstrækkelige til biomarkertest. Celleudstryg fra centrifugeret thorax-/abdomen-/bækken-/perikardieeffusionsdræn, og knoglelæsioner uden blødvævskomponenter eller fra decalcificerede knogletumorprøver er også uacceptable.
6. Have mindst én mållæsion per RECIST v1.1-kriterier, nøjagtigt målt ved baseline ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (intravenøs kontrast foretrækkes) med en længste diameter ≥10 mm (undtagen for lymfeknuder, som skal have en kort akse ≥15 mm), og læsionen skal være egnet til gentagen nøjagtig måling. Læsioner beliggende i tidligere bestrålede områder eller som har gennemgået biopsi kan tjene som målbar mål-læsion, hvis der er dokumenteret evidens for sygdomsprogression per RECIST v1.1. Hjernelæsioner betragtes ikke som mål-læsioner.
7. Have en estimeret forventet levetid ≥12 uger som vurderet af undersøgeren.

8. Demonstrer adækkt knoglemarv, lever-, nyre- og koagulationsfunktion baseret på laboratorieprøver udført inden for 7 dage før første dosis (hematologitest kræves inden for 3 dage før første dosis) [støttebehandlinger, inklusive transfusioner, erytropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF), thrombopoietin (TPO), TPO-receptoragonister (TPO-RA) og interleukin, er ikke tilladt inden for 14 dage før første dosis]:

   1. Hematologi: Absolut neutrofilantal (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100×10⁹/L; Hæmoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Leverfunktion: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre normalgrænse (ULN); for deltagere med levermetastaser, ALT og AST ≤5×ULN; Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN og direkte bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (se Appendiks 4); Urinanalyse indikerende urinprotein <2+; for deltagere med urinprotein ≥2+ på baselineurinanalyse, skal en 24-timers urinsamling udføres med proteinindhold <1 g på 24 timer (hvis begge testmetoder anvendes, vil 24-timers urinsamlingsværdien bruges til at bestemme berettigelse);
   4. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤1,5; Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) og protrombin tid (PT) ≤1,5×ULN.
9. Have en venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) ≥50% ved ekkokardiografi (ECHO) inden for 28 dage før første studielægemiddeladministration.

10. Have genoprettet sig fra alle toksiciteter som følge af tidligere terapi (dvs. forbedret til Grad 0 eller 1, eller til niveauer specificeret i berettigelseskriterierne). Deltagere med uafklarede, stabile kroniske (>3 måneder) toksiciteter, som ikke anses for en sikkerhedsrisiko (f.eks. hårtab, hyperpigmentering, vitiligo), kan inkluderes.

    Køn og præventionskrav

11. Deltagere skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under studiet behandling.

Bemærk: Pålideligheden af afholdenhed som krævet i berettigelseskriterierne skal evalueres baseret på varigheden af det kliniske studie og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalendermetode, ægløsningsmetode, symptotermisk metode eller post-ægløsningsmetode) er ikke en acceptabel præventionsmetode.

Kvindelige deltagere berettiget til studiedeltagelse skal være ikke-gravide (se Appendiks 3), ikke-ammer, og opfylde mindst én af følgende betingelser:

• Ikke en kvinde med barnalderpotentiale (WOCBP) som defineret i Appendiks 3. ELLER
• En WOCBP, som accepterer at følge præventionsvejledningen i Appendiks 3 fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke gennem mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiet behandling.

Eksklusionskriterier:

Deltagere, der opfylder et hvilket som helst af følgende kriterier, vil blive ekskluderet:

Tidligere/Nuværende Studieerfaring

1. Deltagelse i ethvert andet interventionelt klinisk studie, undtagen observationelle (ikke-interventionelle) studier eller opfølgningsperioder af interventionelle studier.

   Sygdomskarakteristika

2. For deltagere med æggestokkræft, blandede tumorer indeholdende sarkomatøse komponenter eller borderline æggestoktumorer.

   - For deltagere i Kohorterne C-E, blandede tumorer indeholdende højgradige serøse carcinomkomponenter og andre komponenter, eller endometrioide, klarcelle, mucinøse eller sarkomatøse histologi, eller blandede tumorer indeholdende en hvilken som helst af ovennævnte histologiske typer, eller lavgradige/borderline æggestoktumorer.

   Tidligere/Samtidig Terapi

3. Tidligere modtagelse af en hvilken som helst af følgende behandlinger:

   a) Ethvert lægemiddelterapi rettet mod topoisomerase I, inklusive irinotecan, topotecanhydrochlorid til injektion, antistof-lægemiddelkonjugater (ADCs) indeholdende topoisomerase I, etc.

4. Modtagelse af anden antineoplastisk terapi inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration, inklusive systemisk kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, intraperitoneal perfusionskemoterapi, tumor embolisering, eller interventionel kemoterapi, etc. For orale PARP-hæmmere og traditionelle kinesiske lægemidler indikeret til antineoplastisk terapi, er udvaskningsperioden 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
5. Modtagelse af stærke cytochrom P450 (CYP3A4)-hæmmere eller induktorer, eller BCRP-hæmmere (se Appendiks 8) inden for 2 uger før første dosis eller inden for 5 halveringstider af det kendte lægemiddel, alt efter hvad der er længst.
6. Modtagelse af levende vaccinevaccination inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration, eller planlagt modtagelse af en hvilken som helst levende vaccine under studiet.
7. Vedvarende bivirkninger fra tidligere antineoplastisk terapi, som ikke er løst til Grad 0, Grad 1 eller baselinestatus per NCI-CTCAE v5.0-kriterier før første studielægemiddeladministration. Deltagere med uafklarede, stabile kroniske (>3 måneder) toksiciteter, som ikke anses for en sikkerhedsrisiko (f.eks. hårtab, hyperpigmentering, vitiligo), kan inkluderes.

8. Større kirurgi (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi, og andre kirurgiske typer betragtet som "større" af undersøgeren, ekskluderet nålbiopsi) inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration, eller forventet større kirurgi under studiet, eller tilstedeværelse af alvorlige ulægte sår, traumer eller ulcer, etc.

   Bemærk: Palliativ lokal kirurgisk behandling for isolerede læsioner er acceptabel.

9. Palliativ stråleterapi inden for 2 uger før første lægemiddeladministration, eller definitiv stråleterapi inden for 4 uger før første lægemiddeladministration.

10. Enhver tilstand, der kræver systemisk kortikosteroidterapi (dosis >10 mg/dag prednisolon eller ækvivalent) eller anden immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før første studielægemiddeladministration. Deltagere, der modtager intranasal, inhaleret, topikal eller lokal glucocorticoidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion), eller glucocorticoid som profylakse for overfølsomhedsreaktioner, kan inkluderes.

    Medicinske Tilstande

11. Kendt symptomatisk centralnervesystem (CNS) metastase og/eller rygmarvskompression og/eller carcinomatøs meningitis, eller historie med leptomeningeal carcinomatose. Deltagere med asymptomatiske CNS-metastaser (ingen neurologiske symptomer, ingen kortikosteroidbehandling kræves, og alle metastatiske læsioner ≤1,5 cm i diameter) eller med hjerne metastaser, som er blevet behandlet og er stabile, kan overvejes til inklusion, hvis alle følgende kriterier er opfyldt: (a) Målbar sygdom uden for CNS; (b) Ingen midthjerne, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata eller rygmarv metastaser; (c) Stabil tilstand i mindst 4 uger uden nye eller forstørrede metastaser (klart dokumenteret ved klinisk evidens); (d) Ophør af kortikosteroider eller antikonvulsiva mindst 2 uger før første studielægemiddeladministration. CNS-læsioner skal overvåges regelmæssigt under studiet.
12. Historie med kortikosteroidbehandlet pneumonitis, eller historie med anden klinisk signifikant lunge sygdom (f.eks. interstitiel lunge sygdom, ikke-infektiøs pneumoni eller ukontrolleret lunge sygdom såsom lungefibrose, alvorlig stråle pneumonitis og akut lunge skade), eller deltagere med mistanke om sådan sygdom på billeddannelse under screening; klinisk signifikant lungefunktionsnedsættelse på grund af samtidig lunge sygdom, inkluderende men ikke begrænset til: enhver alvorlig underliggende lunge sygdom (f.eks. svær astma, svær kronisk obstruktiv lunge sygdom eller restriktiv lunge sygdom), eller enhver autoimmun sygdom, bindevævssygdom eller inflammatorisk sygdom potentielt involverende lungerne (f.eks. reumatoid artritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.).

13. Tilstedeværelse af følgende tilstande:

    1. Infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale eller antimykotika inden for 2 uger før første studielægemiddeladministration; alvorlig infektion inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration, inkluderende men ikke begrænset til komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær pneumoni;
    2. Human immundefektvirus (HIV) infektion, eller HIV-positiv (HIV 1/2 Ab positiv);
    3. Akut eller kronisk aktiv hepatitis B, defineret som positiv hepatitis B overfladeantigen (andre antigen/antistofresultater ubegrænset) eller kun positiv hepatitis B kernestof (negativ hepatitis B overfladeantistof og negativ hepatitis B e-antistof), med HBV DNA-kopital ≥1×10⁴ kopier/mL eller ≥2000 IU/mL; akut eller kronisk aktiv hepatitis C, defineret som positiv hepatitis C virus (HCV) antistof med HCV RNA-titer over den nedre detektionsgrænse;
    4. Symptomatisk coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) infektion, der kræver behandling eller resulterer i hospitalsindlæggelse, såsom feber, åndenød, kvalme, opkastning, diarré, etc.;
    5. Aktiv tuberkuloseinfektion, eller modtager i øjeblikket anti-tuberkulosebehandling, eller modtaget anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før første studielægemiddeladministration;
    6. Aktiv syfilisinfektion eller latent syfilis, der kræver behandling;
    7. Ukontrolleret myokarditis, eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt Grad II-IV (New York Heart Association [NYHA] kriterier), symptomatisk eller ukontrolleret arytmi såsom ventrikulær takykardi, atrieflimren, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes, etc., QTc-interval >480 ms, personlig eller familiehistorie med medfødt lang/kort QT-syndrom;
    8. Ukontrolleret hypertension på trods af standardiseret behandling eller ukontrolleret på trods af standardiseret behandling (systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg);
    9. Gastrointestinaltrakten [refererer til den muskuløse kanal fra mund til analkanal, inkluderende mundhule, svælg, spiserør, mave, tyndtarm (duodenum, jejunum, ileum), tyktarm (coecum, appendix, colon, rektum) og analkanal] eller tracheal lumen stent implantation;
    10. Signifikant underernæring, såsom kræver intravenøs ernæringssupplementering på grund af underernæring; undtagen hvis underernæring blev korrigeret >4 uger før første studiet behandling.
    11. Historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboemboli inden for 3 måneder før første studielægemiddeladministration (trombose på grund af implanteret venøs adgangsport eller kateterrelateret trombose, eller overfladisk venetrombose betragtes ikke som alvorlig tromboemboli).
    12. Historie med enhver arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før første studielægemiddeladministration, inkluderende myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller transient iskæmisk anfald.
    13. Blødning inden for 3 måneder før første studielægemiddeladministration, der var livstruende, krævede transfusion eller krævede invasiv behandling.
    14. Symptomatisk bækken-/abdomeneffusion (ekskluderende bækken-/abdomeneffusion på grund af æggestokkræft selv), pleural effusion eller perikardie effusion, der kræver intervention (deltagere med stabil, kontrolleret effusion er tilladt, defineret som ingen signifikant stigning i effusionsvolumen og ingen kliniske symptomer i mindst 7 dage med drænrør fjernet eller uden dræn).
    15. Deltagere med galdeobstruktion, medmindre lokal behandling for obstruktionen er udført (f.eks. endoskopisk stentplacering eller perkutan transhepatisk dræn) og TBIL er faldet til under 1,5×ULN.
    16. Hepatisk encefalopati, hepatorenal syndrom eller Child-Pugh Klasse B eller højere cirrose.
    17. Historie med tidligere gastrointestinal perforation eller fisteldannelse, ulægt gastrointestinal obstruction, eller deltagere med risiko for gastrointestinal obstruction eller perforation (inkluderende men ikke begrænset til akut divertikulitis, abdomenabsces, historie med abdomenkræft), deltagere med tilbagevendende gastrointestinal obstruction (defineret som ≥2 episoder med gastrointestinal obstruction inden for et år, eller tidligere gastrointestinal obstruction i 2 på hinanden følgende år), eller historie med følgende tilstande: omfattende tarmsektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsektion med samtidig kronisk diarré), Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré.
    18. Klinisk signifikant proteinuri.
    19. Historie med svær tørre øjne, meibomskirtelsygdom (MGD) og/eller blefaritis, keratoconjunctivitis sicca (KSC), corneaforstyrrelser forårsagende ikke-lægning eller forsinket lægning af cornean, eller makulaforstyrrelser. Eller konstatering af keratoconjunctivitis og/eller cornea ulcer på oftalmologisk undersøgelse under screening, og tilstedeværelse af aktiv eller kronisk cornea sygdom, anden aktiv øjensygdom, der kræver kontinuerlig behandling, eller enhver klinisk signifikant cornea sygdom, der forhindrer adækkt overvågning af lægemiddelinduceret keratopati.
14. Kendt overfølsomhed overfor studielægemidlet eller enhver af dets komponenter [inkluderende polysorbat 80 (II)], eller historie med alvorlig allergisk reaktion overfor andre monoklonale antistoffer; kendt historie med platinoverfølsomhed for Kohorte C; kendt historie med platin eller bevacizumab overfølsomhed for Kohorte D; kendt historie med bevacizumab overfølsomhed for Kohorte E; og overfølsomhed overfor både CT- og MRI-kontrastmidler, eller ude af stand til at gennemgå kontrastforstærket CT og kontrastforstærket MRI af en hvilken som helst årsag.
15. Historie med immundefekttilstande, inkluderende medfødte eller erhvervede immundefektsygdomme.
16. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

17. Gravide eller ammende kvinder.

    Tumorhistorie

18. Deltagere med kendt anden malignitet progresserende inden for de seneste 5 år eller krævende aktiv behandling. Undtagelser inkluderer adækkt behandlet basalcelcarcinom af huden, pladecelcarcinom af huden eller cervical carcinoma in situ uden evidens for sygdomsrecidiv.

19. Tumorinvasion af omgivende vitale organer eller væv (f.eks. mediastinale store blodkar, øvre og nedre hulvene, perikardium, hjerte, trachea, spiserør, etc.) og/eller risiko for gastrointestinal, respiratorisk eller anden fistel på grund af en hvilken som helst årsag.

    Andre Eksklusionskriterier

20. Tilstedeværelse af andre akutte eller kroniske sygdomme eller laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen for studiedeltagelse eller administration, eller interferere med fortolkning af studieresultater; tilstedeværelse af neurologiske, psykiatriske eller sociale forhold, der påvirker forsøgskompliance, signifikant øger risikoen for bivirkninger, eller påvirker deltagerens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
21. Akutte eller kroniske sygdomme eller laboratorieabnormaliteter, som undersøgeren vurderer uegnet til studiedeltagelse, eller enhver tilstand, som undersøgeren mener interfererer med evaluering af studielægemidlet, deltagersikkerhed eller fortolkning af studieresultater, eller enhver anden tilstand, som undersøgeren mener gør deltageren uegnet til dette studie.