A SKB518 monoterápiaként vagy kombinált terápiaként történő vizsgálata haladó nőgyógyászati malignus tumorokban szenvedő betegeknél

Bevonási kritériumok:

1. Írásbelű tájékoztatott beleegyezés aláírása és a vizsgálati követelmények, valamint a vizsgálati látogatások ütemezésének megértésének és betartásának vállalása.

   Életkor

2. ≥ 18 és ≤ 75 évesnek kell lennie a tájékoztatott beleegyezés aláírásakor.

   Résztvevő típusa és betegségjellemzők

3. Az első adag beadását megelőző 2 héten belül 0 vagy 1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) állapottal kell rendelkeznie.

4. Citológiai vagy hisztológiai igazolással rendelkező nőgyógyászati malignitás.

   • A kohorsz: Petefészekrák (OC) (beleértve a petefészekvezeték rákot és a primer peritoneális rákot) epiteliális petefészekrák hisztológiával, amelyet korábban 2-4 vonalú szisztémás terápiával kezeltek, kivéve a primer platina-rezisztens petefészekrákot (amely az első vonalú platina-tartalmú terápia során fellépő betegség-visszaesés vagy progresszióként, vagy az első vonal utolsó platina-tartalmú terápiájától számított <182 napon belül fellépő betegség-visszaesés vagy progresszióként definiálható).
   • B kohorsz: Méhnyakrák vagy méhnyálkahártya rák, amely a standard terápia hatására nem reagált, vagy a standard terápiát nem tolerálja, vagy amelyre nincs standard terápia.
   • C kohorsz: Korábban 2-4 vonalú szisztémás terápiával kezelt platina-érzékeny petefészekrák (PSOC).
   • D kohorsz: Korábban 1-2 vonalú szisztémás terápiával kezelt PSOC.
   • E kohorsz Biztonsági Bevezető Fázis: Korábban 2-4 vonalú szisztémás terápiával kezelt PSOC.
   • E kohorsz Bővítési Fázis: PSOC résztvevők, akik 2 vonalú terápia (platina-alapú dupla rezsimmel kombinált bevacizumab) után CR, PR vagy SD-t értek el, és randomizálásra van szükségük az utolsó adag beadását követő 8 héten belül.

   Az A, C, D és E kohorszokban lévő, ismert emlőrák hajlamossági gén (BRCA) mutációval rendelkező résztvevőknek poly(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátló terápiát kellett kapniuk, kivéve, ha ellenjavallt.

   Megjegyzés:

   1. A PSOC-t radiográfiás progresszió/visszaesésként definiáljuk, amely az utolsó platina-tartalmú kemoterápia után ≥6 hónappal következik be, azaz az utolsó platina terápia dátumától a RECIST v1.1 szerinti betegségprogresszió radiográfiás bizonyítékáig eltelt időnek ≥6 hónapnak (182 napnak) kell lennie.

   2. Az OC vonalszámlálási szabályai a következők:

      • Adjuváns ± neoadjuváns terápia 1 vonalú szisztémás antineoplasztikus terápiának számít.
      • A frontvonalbeli antineoplasztikus terápia részeként végzett karbantartó terápia (pl. bevacizumab, PARP-gátlók) nem számít külön vonalnak.
      • A betegségprogresszió helyett intolerancia toxicitás miatti kezelési rezsimmel változások ugyanazon korábbi kezelési vonal részének tekintendők, és nem számítanak külön vonalnak.
5. A szűrési időszakban kb. 10-13 festetlen egymást követő daganatszöveti lemez biztosítása a génkifejeződési szint teszteléséhez (lehetőleg frissen nyert szövetből). Ha friss daganatszöveti minták nem állnak rendelkezésre, a vizsgálati első adag beadását megelőző 2 éven belül nyert archivált daganatszöveti minták biztosíthatók. Ha egy résztvevő nem tud az első adag beadása előtti 2 éven belül archivált daganatszöveti mintákat biztosítani, vagy nem tud elegendő számú festetlen egymást követő daganatszöveti lemezt biztosítani, a vizsgálatvezetőnek meg kell beszélnie az orvosi monitorral, hogy korábban nyert daganatszöveti minták vagy csökkentett számú lemez elfogadható-e. Vékony tűvel végzett aspirációs biopszia minták vagy magbiopsziák nem elegendőek a biomarkeres teszteléshez. Centrifugált mellkasi/hasi/medencei/perikardiális effúzió drenázs sejtkenetjei, valamint puha szövetkomponens nélküli csontágyékok vagy dekalszifikált csontdaganat minták szintén nem elfogadhatóak.
6. Legalább egy célágyék rendelkezésre állása a RECIST v1.1 kritériumok szerint, amelyet alapvonalon pontosan megmértek számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonanciás képalkotással (MRI) (intravénás kontrasztanyag előnyben részesítve), legalább 10 mm legnagyobb átmérővel (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek legalább 15 mm rövid tengellyel kell rendelkezniük), és az ágyék ismételt pontos mérésére alkalmasnak kell lennie. Korábban besugárzott területeken elhelyezkedő vagy biopszián átesett ágyékok mérhető célágyékokként szolgálhatnak, ha dokumentált bizonyíték van a RECIST v1.1 szerinti betegségprogresszióra. Az agyi ágyékokat nem tekintik célágyékoknak.
7. A vizsgálatvezető által becsült várható élettartam ≥12 hét.

8. Megfelelő csontvelő-, máj-, vese- és véralvadási funkció kimutatása az első adag beadását megelőző 7 napon belül elvégzett laboratóriumi tesztek alapján (hematológiai tesztek az első adag beadását megelőző 3 napon belül szükségesek) [támogató kezelések, beleértve a transzfúziókat, eritropoetint (EPO), granulocita kolónia-stimuláló faktort (G-CSF), granulocita-makrofág kolónia-stimuláló faktort (GM-CSF), trombopoetint (TPO), TPO receptor agonistákat (TPO-RA) és interleukinokat, nem megengedettek az első adag beadását megelőző 14 napon belül]:

   1. Hematológia: Abszolút neutrofil szám (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; Trombocita szám (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Májfunkció: Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2.5×felső határérték (ULN); májáttéttel rendelkező résztvevőknél ALT és AST ≤5×ULN; Teljes bilirubin (TBIL) ≤1.5×ULN és direkt bilirubin (DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. Vesefunkció: Szerum kreatinin (Cr) ≤1.5×ULN, vagy számított kreatinin clearance ≥60 mL/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (lásd 4. Függelék); Vizeletvizsgálat, amely vizeletfehérje <2+ mutat; alapvonali vizeletvizsgálaton vizeletfehérje ≥2+ mutató résztvevőknél 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, a fehérjetartalom <1 g/24 óra legyen (ha mindkét tesztelési módszert alkalmazzák, a 24 órás vizeletgyűjtés értéke lesz a jogosultság meghatározására);
   4. Véralvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1.5; Aktivált részleges tromboplasztin idő (aPTT) és protrombin idő (PT) ≤1.5×ULN.
9. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% echokardiográfiával (ECHO) a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 28 napon belül.

10. Minden korábbi terápia miatti toxicitásból való felépülés (azaz javulás 0. vagy 1. fokra, vagy a jogosultsági kritériumokban meghatározott szintekre). Nem feloldódott, stabil krónikus (>3 hónap) toxicitással rendelkező résztvevők, amelyeket nem tekintenek biztonsági kockázatnak (pl. hajhullás, hiperpigmentáció, vitiligo), bevonhatók.

    Nem és Fogamzásgátlási Követelmények

11. A résztvevőknek egyet kell érteniük a vizsgálati kezelés alatt hatékony fogamzásgátlás alkalmazásával.

Megjegyzés: Az önmegtartóztatás megbízhatóságát, amint azt a jogosultsági kritériumok megkövetelik, a klinikai vizsgálat időtartama és a résztvevő preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Periodikus önmegtartóztatás (pl. naptár módszer, ovulációs módszer, szimptotermális módszer vagy post-ovulációs módszer) nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

A vizsgálati részvételre jogosult női résztvevőknek nem terhesnek kell lenniük (lásd 3. Függelék), nem szoptatónak kell lenniük, és meg kell felelniük a következő feltételek legalább egyikének:

• Nem gyermekvállalásra képes nő (WOCBP), ahogyan azt a 3. Függelék definiálja. VAGY
• WOCBP, aki vállalja a 3. Függelékben található fogamzásgátlási útmutatás követését a tájékoztatott beleegyezés aláírásától kezdve legalább 6 hónapon át a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.

Kizárási kritériumok:

A következő kritériumok bármelyikének megfelelő résztvevők ki lesznek zárva:

Korábbi/Jelenlegi Vizsgálati Tapasztalat

1. Részvétel bármely más intervencionális klinikai vizsgálatban, kivéve megfigyelési (nem intervencionális) vizsgálatokat vagy intervencionális vizsgálatok követési időszakait.

   Betegségjellemzők

2. Petefészekrákkal rendelkező résztvevők esetén, sarkomatózus komponenseket tartalmazó vegyes daganatok vagy határeset petefészek daganatok.

   - A C-E kohorszokban lévő résztvevők esetén, magas fokú szerózus carcinoma komponenseket és egyéb komponenseket tartalmazó vegyes daganatok, vagy endometrioid, tiszta sejtes, nyákos vagy sarkomatózus hisztológia, vagy a fenti hisztológiai típusok bármelyikét tartalmazó vegyes daganatok, vagy alacsony fokú/határeset petefészek daganatok.

   Korábbi/Egyidejű Terápia

3. Korábbi kapott bármelyik alábbi kezelés:

   a) Bármilyen topoizomeráz I-t célozó gyógyszeres terápia, beleértve az irinotekánt, topotekán hidroklorid injekciót, topoizomeráz I-t tartalmazó antitest-gyógyszer konjugátumokat (ADC-k) stb.

4. Egyéb antineoplasztikus terápia kapása a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül, beleértve szisztémás kemoterápiát, célzott terápiát, immunterápiát, intraperitoneális perfúziós kemoterápiát, daganat embolizációt vagy intervencionális kemoterápiát stb. Szájon át szedhető PARP-gátlók és a hagyományos kínai gyógyszerek esetében, amelyek antineoplasztikus terápiára indikáltak, a kimosási idő 2 hét vagy 5 felezési idő, attól függően, melyik a hosszabb.
5. Erős citokróm P450 (CYP3A4) gátlók vagy indukálók, vagy BCRP gátlók (lásd 8. Függelék) kapása az első adag beadását megelőző 2 héten belül vagy az ismert gyógyszer 5 felezési idején belül, attól függően, melyik a hosszabb.
6. Élő oltóanyaggal történő oltás kapása a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül, vagy tervezett élő oltóanyag kapása a vizsgálat során.
7. Korábbi antineoplasztikus terápia miatti kedvezőtlen reakciók fennmaradása, amelyek nem oldódtak fel 0., 1. fokra vagy alapvonali állapotra az NCI-CTCAE v5.0 kritériumok szerint a vizsgálati első gyógyszer beadása előtt. Nem feloldódott, stabil krónikus (>3 hónap) toxicitással rendelkező résztvevők, amelyeket nem tekintenek biztonsági kockázatnak (pl. hajhullás, hiperpigmentáció, vitiligo), bevonhatók.

8. Nagy műtét (kraniotómia, torakotómia vagy laparotómia, és egyéb, a vizsgálatvezető által "nagynak" tekintett műtéti típusok, kivéve tűbiopsziát) a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül, vagy várható nagy műtét a vizsgálat során, vagy súlyos gyógyulatlan sebek, trauma vagy fekélyek jelenléte stb.

   Megjegyzés: Izolált ágyékok palliatív lokális sebészi kezelése elfogadható.

9. Palliatív sugárkezelés az első gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül, vagy definitív sugárkezelés az első gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül.

10. Bármilyen állapot, amely szisztémás kortikoszteroid terápiát (dózis >10 mg/nap prednizolon vagy ekvivalens) vagy más immunuszuppresszív terápiát igényel a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 14 napon belül. Intranazális, inhalált, topikális vagy lokális glükokortikoid injekciókat (pl. intraarticuláris injekciók) kapó résztvevők, vagy glükokortikoidokat kapó résztvevők hiperszenzitivitási reakciók megelőzésére bevonhatók.

    Orvosi Állapotok

11. Ismert tünetes központi idegrendszeri (CNS) áttét és/vagy gerincvelő kompresszió és/vagy carcinomatosus meningitis, vagy leptomeningealis carcinomatosis előzmény. Aszimptomatikus CNS áttéttel rendelkező résztvevők (nincs neurológiai tünet, nincs kortikoszteroid kezelés szükség, és minden áttét ≤1.5 cm átmérőjű) vagy kezelt és stabil agyi áttéttel rendelkező résztvevők bevonhatók, ha az alábbi kritériumok mindegyike teljesül: (a) Mérhető betegség a CNS-en kívül; (b) Nincs középagy, híd, kisagy, agyhártya, nyúltvelő vagy gerincvelő áttét; (c) Legalább 4 hétig stabil állapot, új vagy megnövekedett áttétek nélkül (egyértelműen dokumentálva klinikai bizonyítékkal); (d) Kortikoszteroidok vagy antikonvulzívok abbahagyása legalább 2 héttel a vizsgálati első gyógyszer beadása előtt. A CNS ágyékokat rendszeresen kell monitorozni a vizsgálat során.
12. Kortikoszteroid kezelt pneumonitis előzmény, vagy egyéb klinikailag jelentős tüdőbetegség előzmény (pl. intersticiális tüdőbetegség, nem fertőző eredetű pneumonia, vagy nem kontrollált tüdőbetegség, mint pl. tüdőfibrózis, súlyos sugárkezeléses pneumonitis és akut tüdőkárosodás), vagy szűrés során képalkotással gyanús ilyen betegséggel rendelkező résztvevők; egyidejű tüdőbetegség miatt klinikailag jelentős tüdőfunkció csökkenés, beleértve, de nem kizárólagosan: bármilyen súlyos alapvető tüdőbetegség (pl. súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, vagy restriktív tüdőbetegség), vagy bármilyen autoimmun betegség, kötőszöveti betegség vagy gyulladásos betegség, amely potenciálisan érintheti a tüdőt (pl. reumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, szarkoidózis stb.).

13. Az alábbi állapotok jelenléte:

    1. Fertőzés, amely szisztémás antibiotikumok, antivirálisok vagy antifungálisok igényel a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 2 héten belül; súlyos fertőzés a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan: kórházi kezelést igénylő szövődmények, sepsis vagy súlyos pneumonia;
    2. Humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, vagy HIV-pozitív (HIV 1/2 Ab pozitív);
    3. Akut vagy krónikus aktív hepatitis B, definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén (egyéb antigén/antitest eredmények korlátozás nélkül) vagy csak pozitív hepatitis B mag antigén (negatív hepatitis B felületi antitest és negatív hepatitis B e antitest), HBV DNS másolatszámmal ≥1×10⁴ másolat/mL vagy ≥2000 IU/mL; akut vagy krónikus aktív hepatitis C, definíció szerint pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest HCV RNS titerrel a detektálási alsó határ felett;
    4. Tünetes koronavírus betegség 2019 (COVID-19) fertőzés, amely kezelést igényel vagy kórházi kezelést eredményez, mint pl. láz, légzési nehézség, hányinger, hányás, hasmenés stb.;
    5. Aktív tuberkulózis fertőzés, vagy jelenleg antituberkulózis kezelést kap, vagy antituberkulózis kezelést kapott a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 1 éven belül;
    6. Aktív szifilisz fertőzés vagy kezelést igénylő latens szifilisz;
    7. Nem kontrollált myocarditis, vagy tünetes kongeszív szívelégtelenség II-IV fok (New York Heart Association [NYHA] kritériumok), tünetes vagy nem kontrollált arrhythmiák, mint pl. kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció, kamrafibrilláció, torsades de pointes stb., QTc intervallum >480 ms, személyes vagy családi előzménye veleszületett hosszú/rövid QT szindróma;
    8. Nem kontrollált hypertonia standard kezelés ellenére vagy standard kezelés ellenére sem kontrollált (szisztolés vérnyomás ≥160 mmHg vagy diasztolés vérnyomás ≥100 mmHg);
    9. Gasztrointesztinális traktus [az ajaktól az anális csatornáig terjedő izmos csőre utalva, beleértve a szájüreget, garatot, nyelőcsövet, gyomrot, vékonybelet (duodenum, jejunum, ileum), vastagbelet (cecum, vakbél, colon, rectum) és anális csatornát] vagy tracheális lumen sztent implantáció;
    10. Jelentős táplálkozási hiány, mint pl. táplálkozási hiány miatt intravénás táplálék kiegészítés szükségessége; kivéve, ha a táplálkozási hiányt >4 héttel a vizsgálati első kezelés előtt korrigálták.
    11. Mélyvénás thrombosis, tüdőembólia vagy bármely más súlyos thromboembolizmus előzmény a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 3 hónapon belül (implantált vénás hozzáférési port miatti thrombosis vagy katéterrel összefüggő thrombosis, vagy felszíni vénás thrombosis nem tekintendő súlyos thromboembolizmusnak).
    12. Bármilyen arteriális thromboemboliás esemény előzmény a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 6 hónapon belül, beleértve myocardialis infarctust, instabil anginát, cerebrovaskuláris balesetet vagy tranziens ischaemiás atakát.
    13. Életveszélyes vérzés, amely transzfúziót igényelt vagy invazív kezelést igényelt, a vizsgálati első gyógyszer beadását megelőző 3 hónapon belül.
    14. Tünetes medencei/hasi effúzió (kivéve a petefészekrák miatti medencei/hasi effúzió), mellkasi effúzió vagy pericardialis effúzió, amely intervenciót igényel (stabil, kontrollált effúzióval rendelkező résztvevők megengedettek, definíció szerint effúzió térfogatban nincs jelentős növekedés és nincsenek klinikai tünetek legalább 7 napig, drenázs cső eltávolítással vagy drenázs nélkül).
    15. Epeúti obstrukcióval rendelkező résztvevők, kivéve, ha az obstrukció lokális kezelését elvégezték (pl. endoszkópos sztent elhelyezés vagy percutan transhepaticus drenázs) és a TBIL 1.5×ULN alá csökkent.
    16. Hepaticus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B vagy magasabb fokú cirrhosis.
    17. Korábbi gastrointestinalis perforáció vagy fistula képződés előzmény, gyógyulatlan gastrointestinalis obstrukció, vagy gastrointestinalis obstrukció vagy perforáció kockázatával rendelkező résztvevők (beleértve, de nem kizárólagosan: akut diverticulitis, hasi abscesszus, hasi daganat előzmény), ismétlődő gastrointestinalis obstrukcióval rendelkező résztvevők (definíció szerint ≥2 epizód gastrointestinalis obstrukció egy éven belül, vagy korábbi gastrointestinalis obstrukció 2 egymást követő évben), vagy a következő állapotok előzménye: kiterjedt bélreszekció (parciális colectomia vagy kiterjedt vékonybél reszekció egyidejű krónikus hasmenéssel), Crohn-betegség, ulceratív colitis vagy krónikus hasmenés.
    18. Klinikailag jelentős fehérjeürítés.
    19. Súlyos száraz szem, meibomi mirigy betegség (MGD) és/vagy blepharitis, keratoconjunctivitis sicca (KSC), szaruhártya rendellenességek, amelyek a szaruhártya nem gyógyulását vagy késleltetett gyógyulását okozzák, vagy macularis rendellenességek előzmény. Vagy keratoconjunctivitis és/vagy szaruhártya fekély megállapítása szűrés során végzett szemészeti vizsgálaton, és aktív vagy krónikus szaruhártya betegség jelenléte, egyéb aktív szem betegség, amely folyamatos kezelést igényel, vagy bármilyen klinikailag jelentős szaruhártya betegség, amely megakadályozza a gyógyszer-indukált keratopathia megfelelő monitorozását.
14. Ismert hiperszenzitivitás a vizsgálati gyógyszerre vagy bármely komponensére [beleértve a poliszorbát 80-at (II)], vagy súlyos allergiás reakció előzmény más monoklonális antitestekre; ismert platina hiperszenzitivitás előzmény a C kohorsz számára; ismert platina vagy bevacizumab hiperszenzitivitás előzmény a D kohorsz számára; ismert bevacizumab hiperszenzitivitás előzmény az E kohorsz számára; és hiperszenzitivitás mind a CT, mind az MRI kontrasztanyagokra, vagy bármilyen okból kontrasztanyaggal készült CT és kontrasztanyaggal készült MRI elvégzésének képtelensége.
15. Immunhiányos állapotok előzménye, beleértve veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegségeket.
16. Ismert előzmény allogén szervtranszplantáció vagy allogén hematopoietikus őssejt transzplantáció.

17. Terhes vagy szoptató nők.

    Daganat Előzmény

18. Ismert egyéb malignitásokkal rendelkező résztvevők, amelyek az elmúlt 5 évben progresszióban vannak vagy aktív kezelést igényelnek. Kivételek: megfelelően kezelt bőr basal sejtes carcinoma, bőr squamous sejtes carcinoma vagy méhnyak carcinoma in situ, betegség-visszaesés bizonyíték nélkül.

19. Daganat invázió környező létfontosságú szervekbe vagy szövetekbe (pl. mediastinális nagyerek, felső és alsó vena cava, pericardium, szív, légcső, nyelőcső stb.) és/vagy gastrointestinalis, légző vagy egyéb fistula kockázata bármilyen okból.

    Egyéb Kizárási Kritériumok

20. Egyéb akut vagy krónikus betegségek vagy laboratóriumi rendellenességek jelenléte, amelyek növelhetik a vizsgálati részvétel vagy beadás kockázatát, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését; neurológiai, pszichiátriai vagy szociális állapotok jelenléte, amelyek befolyásolják a vizsgálati betartást, jelentősen növelik a kedvezőtlen események kockázatát, vagy befolyásolják a résztvevő képességét az írásbelű tájékoztatott beleegyezés megadására.
21. Akut vagy krónikus betegségek vagy laboratóriumi rendellenességek, amelyeket a vizsgálatvezető nem megfelelőnek ítél a vizsgálati részvételre, vagy bármilyen állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint zavarja a vizsgálati gyógyszer értékelését, a résztvevő biztonságát vagy a vizsgálati eredmények értelmezését, vagy bármilyen egyéb állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint a résztvevőt nem megfelelővé teszi erre a vizsgálatra.