진행성 부인과 악성 종양 환자를 대상으로 SKB518 단독 요법 또는 병용 요법에 대한 연구

포함 기준:

1. 서명된 서면 동의서를 제공하고 연구 요구사항 및 연구 방문 일정을 준수할 것을 이해하고 동의함을 입증해야 합니다.

   연령

2. 동의서 서명 시점에 만 18세 이상 75세 이하여야 합니다.

   참가자 유형 및 질병 특성

3. 첫 투여 2주 이내에 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS)가 0 또는 1이어야 합니다.

4. 세포학적 또는 조직학적으로 확인된 부인암이 있어야 합니다.

   • 코호트 A: 상피성 난소암 조직학을 가진 난소암(OC)(난관암 및 원발성 복막암 포함)으로, 2-4차 전신 치료를 이전에 받았으며, 일차 백금 내성 난소암(1차 백금 함유 요법 중 질병 재발 또는 진행, 또는 1차 요법에서 마지막 백금 함유 요법 후 182일 이내에 발생한 질병 재발 또는 진행으로 정의됨)은 제외됩니다.
   • 코호트 B: 표준 요법에 실패하거나 표준 요법을 견디지 못하거나 표준 요법이 존재하지 않는 자궁경부암 또는 자궁내막암.
   • 코호트 C: 이전에 2-4차 전신 치료를 받은 백금 감수성 난소암(PSOC).
   • 코호트 D: 이전에 1-2차 전신 치료를 받은 PSOC.
   • 코호트 E 안전성 선도 단계: 이전에 2-4차 전신 치료를 받은 PSOC.
   • 코호트 E 확장 단계: 2차 요법(백금 기반 이중 요법과 베바시주맙 병용) 후 CR, PR 또는 SD를 달성한 PSOC 참가자로, 마지막 투여 후 8주 이내에 무작위 배정이 필요합니다.

   코호트 A, C, D, E 참가자 중 유방암 감수성 유전자(BRCA) 돌연변이가 알려진 경우, 금기 사항이 없는 한 poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 억제제 치료를 받았어야 합니다.

   참고:

   1. PSOC는 마지막 백금 함유 화학요법 후 ≥6개월 후에 발생하는 방사선학적 진행/재발로 정의됩니다. 즉, 마지막 백금 요법 날짜부터 RECIST v1.1에 따른 질병 진행의 방사선학적 증거까지의 간격이 ≥6개월(182일)이어야 합니다.

   2. OC의 치료 라인 계산 규칙은 다음과 같습니다:

      • 보조 ± 신보조 요법은 1차 전신 항암 치료로 간주됩니다.
      • 전선 항암 치료의 일부로서의 유지 요법(예: 베바시주맙, PARP 억제제)은 별도의 라인으로 계산되지 않습니다.
      • 질병 진행보다는 불내성 독성으로 인한 치료 요법 변경은 동일한 이전 치료 라인의 일부로 간주되며 별도의 라인으로 계산되지 않습니다.
5. 선별 기간 동안 유전자 발현 수준 검사를 위해 약 10-13개의 염색되지 않은 연속 종양 조직 슬라이드를 제공해야 합니다(가급적 최근에 획득한 조직). 신선 종양 조직 샘플을 사용할 수 없는 경우, 첫 연구 투여 2년 이내에 획득한 보관된 종양 조직 샘플을 제공할 수 있습니다. 참가자가 첫 투여 2년 이내에 보관된 종양 조직 샘플을 제공할 수 없거나 충분한 수의 염색되지 않은 연속 종양 조직 슬라이드를 제공할 수 없는 경우, 연구자는 의료 모니터와 상의하여 이전에 획득한 종양 조직 샘플이나 감소된 수의 슬라이드가 허용될 수 있는지 결정해야 합니다. 세침 흡인 생검 표본이나 코어 생검은 바이오마커 검사에 불충분합니다. 원심분리된 흉부/복부/골반/심낭 삼출액 배액의 세포 도말, 그리고 연조직 성분이 없는 골 병변 또는 탈회된 골 종양 표본도 허용되지 않습니다.
6. RECIST v1.1 기준에 따라 적어도 하나의 표적 병변이 있어야 하며, 기저선에서 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)(정맥 조영제 선호)으로 정확하게 측정되어 최장 직경이 ≥10 mm(림프절은 제외하며, 단축 직경이 ≥15 mm이어야 함)이어야 하고, 병변이 반복적인 정확한 측정에 적합해야 합니다. 이전에 방사선 조사된 부위에 위치하거나 생검을 받은 병변은 RECIST v1.1에 따른 질병 진행의 문서화된 증거가 있는 경우 측정 가능한 표적 병변으로 사용될 수 있습니다. 뇌 병변은 표적 병변으로 간주되지 않습니다.
7. 연구자가 평가한 예상 생존 기간이 ≥12주여야 합니다.

8. 첫 투여 7일 이내에 수행된 검사실 검사(첫 투여 3일 이내에 혈액학 검사 필요)를 기반으로 적절한 골수, 간, 신장 및 응고 기능을 입증해야 합니다[첫 투여 14일 이내에 수혈, 에리스로포이에틴(EPO), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), 혈소판생성인자(TPO), TPO 수용체 작용제(TPO-RA) 및 인터루킨을 포함한 지지 치료는 허용되지 않음]:

   1. 혈액학: 절대 호중구 수(NEUT) ≥1.5×10⁹/L; 혈소판 수(PLT) ≥100×10⁹/L; 혈색소(Hb) ≥90 g/L;
   2. 간 기능: 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤2.5×상한 정상치(ULN); 간 전이가 있는 참가자의 경우 ALT 및 AST ≤5×ULN; 총 빌리루빈(TBIL) ≤1.5×ULN 및 직접 빌리루빈(DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. 신장 기능: 혈청 크레아티닌(Cr) ≤1.5×ULN, 또는 Cockcroft-Gault 공식을 사용한 계산된 크레아티닌 청소율 ≥60 mL/min(부록 4 참조); 요검사에서 요단백 <2+; 기저선 요검사에서 요단백 ≥2+인 참가자의 경우, 24시간 요 단백질 함량 <1 g인 24시간 요 수집을 수행해야 합니다(두 검사 방법 모두 사용되는 경우, 24시간 요 수집 값이 자격 결정에 사용됨);
   4. 응고 기능: 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5; 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 프로트롬빈 시간(PT) ≤1.5×ULN.
9. 첫 연구 약물 투여 28일 이내에 심초음파(ECHO)로 측정한 좌심실 구혈률(LVEF) ≥50%여야 합니다.

10. 이전 치료로 인한 모든 독성에서 회복되었어야 합니다(즉, 등급 0 또는 1로 개선되거나 자격 기준에 명시된 수준으로 개선됨). 안전성 위험으로 간주되지 않는 해결되지 않은 안정적인 만성(>3개월) 독성(예: 탈모, 과색소침착, 백반증)이 있는 참가자는 등록될 수 있습니다.

    성별 및 피임 요구사항

11. 참가자는 연구 치료 중 고효율 피임법을 사용할 것에 동의해야 합니다.

참고: 자격 기준에서 요구되는 금욕의 신뢰성은 임상 연구 기간과 참가자의 선호 및 일반적인 생활 방식에 따라 평가되어야 합니다. 주기적 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상-체온법 또는 배란 후법)은 허용되는 피임법이 아닙니다.

연구 참여 자격이 있는 여성 참가자는 임신하지 않아야 하고(부록 3 참조), 수유 중이 아니어야 하며, 다음 조건 중 적어도 하나를 충족해야 합니다:

• 부록 3에 정의된 대로 가임기 여성(WOCBP)이 아님. 또는
• 동의서 서명 시점부터 연구 치료 마지막 투여 후 적어도 6개월까지 부록 3의 피임 지침을 따를 것에 동의하는 WOCBP.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 참가자는 제외됩니다:

이전/현재 연구 경험

1. 관찰적(비개입적) 연구 또는 개입적 연구의 추적 기간을 제외한 다른 개입적 임상 연구에 참여.

   질병 특성

2. 난소암 참가자의 경우, 육종 성분을 포함하는 혼합 종양 또는 경계성 난소 종양.

   - 코호트 C-E 참가자의 경우, 고등급 장액성 암 성분과 다른 성분을 포함하는 혼합 종양, 또는 자궁내막양, 투명세포, 점액성 또는 육종성 조직학, 또는 위 조직학 유형 중 하나를 포함하는 혼합 종양, 또는 저등급/경계성 난소 종양.

   이전/병용 치료

3. 이전에 다음 치료 중 하나를 받음:

   a) 토포이소머라제 I을 표적으로 하는 약물 요법, 이리노테칸, 주사용 염산 토포테칸, 토포이소머라제 I을 포함하는 항체-약물 접합체(ADC) 등.

4. 첫 연구 약물 투여 4주 이내에 전신 화학요법, 표적 치료, 면역요법, 복강 내 관류 화학요법, 종양 색전술 또는 중재적 화학요법 등을 포함한 다른 항암 치료를 받음. 경구용 PARP 억제제 및 항암 치료 적응증의 한약의 경우, 2주 또는 5 반감기 중 더 긴 기간 동안의 워시아웃 기간이 필요합니다.
5. 첫 투여 2주 이내 또는 알려진 약물의 5 반감기 중 더 긴 기간 동안 강력한 사이토크롬 P450(CYP3A4) 억제제 또는 유도제, 또는 BCRP 억제제(부록 8 참조)를 받음.
6. 첫 연구 약물 투여 4주 이내에 생백신 접종을 받거나, 연구 중 생백신 접종을 계획함.
7. 첫 연구 약물 투여 전에 NCI-CTCAE v5.0 기준에 따라 등급 0, 등급 1 또는 기저 상태로 해결되지 않은 이전 항암 치료의 부작용이 지속됨. 안전성 위험으로 간주되지 않는 해결되지 않은 안정적인 만성(>3개월) 독성(예: 탈모, 과색소침착, 백반증)이 있는 참가자는 등록될 수 있습니다.

8. 첫 연구 약물 투여 4주 이내에 대수술(두개절개술, 흉부절개술 또는 복부절개술, 및 연구자가 "대수술"로 간주하는 기타 수술 유형, 세침 생검 제외), 또는 연구 중 예정된 대수술, 또는 심각한 치유되지 않은 상처, 외상 또는 궤양 등이 존재함.

   참고: 고립된 병변에 대한 완화적 국소 수술 치료는 허용됩니다.

9. 첫 투여 2주 이내에 완화적 방사선 치료, 또는 첫 투여 4주 이내에 확정적 방사선 치료.

10. 첫 연구 약물 투여 14일 이내에 전신 코르티코스테로이드 요법(용량 >10 mg/일 프레드니솔론 또는 이에 상응) 또는 기타 면역억제 치료가 필요한 상태.

    비강 내, 흡입, 국소 또는 국소 글루코코르티코이드 주사(예: 관절 내 주사)를 받거나, 과민 반응 예방을 위한 글루코코르티코이드를 받는 참가자는 등록될 수 있습니다.

    의학적 상태

11. 증상이 있는 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 척수 압박 및/또는 암성 수막염이 알려져 있거나, 연수막 암종 병력. 무증상 CNS 전이(신경학적 증상 없음, 코르티코스테로이드 치료 불필요, 모든 전이 병변 직경 ≤1.5 cm)가 있거나, 치료 받고 안정된 뇌 전이가 있는 참가자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 등록을 고려할 수 있습니다: (a) CNS 외 측정 가능한 질병; (b) 중뇌, 교뇌, 소뇌, 뇌수막, 연수 또는 척수 전이 없음; (c) 최소 4주 동안 새로운 또는 확대되는 전이 없이 안정된 상태(임상 증거로 명확히 문서화됨); (d) 첫 연구 약물 투여 최소 2주 전에 코르티코스테로이드 또는 항경련제 중단. 연구 중 CNS 병변을 정기적으로 모니터링해야 합니다.
12. 코르티코스테로이드로 치료한 폐렴 병력, 또는 기타 임상적으로 유의한 폐 질환(예: 간질성 폐질환, 비감염성 폐렴, 또는 폐섬유증, 심한 방사선 폐렴, 급성 폐손상과 같은 조절되지 않는 폐 질환) 병력, 또는 선별 중 영상에서 의심되는 질환이 있는 참가자; 동반된 폐 질환으로 인한 임상적으로 유의한 폐 기능 장애, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않음: 심각한 기저 폐 질환(예: 심한 천식, 심한 만성 폐쇄성 폐질환, 또는 제한성 폐질환), 또는 폐를 잠재적으로 포함할 수 있는 자가면역 질환, 결체 조직 질환 또는 염증성 질환(예: 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 유육종증 등).

13. 다음 상태 존재:

    1. 첫 연구 약물 투여 2주 이내에 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제가 필요한 감염; 첫 연구 약물 투여 4주 이내에 입원이 필요한 합병증, 패혈증 또는 심한 폐렴을 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 감염;
    2. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염, 또는 HIV 양성(HIV 1/2 Ab 양성);
    3. 급성 또는 만성 활동성 B형 간염, B형 간염 표면 항원 양성(기타 항원/항체 결과 제한 없음) 또는 B형 간염 코어 항체만 양성(B형 간염 표면 항체 음성 및 B형 간염 e 항체 음성)으로 정의되며, HBV DNA 카피 수 ≥1×10⁴ copies/mL 또는 ≥2000 IU/mL; 급성 또는 만성 활동성 C형 간염, C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 및 검출 하한치 이상의 HCV RNA 역가로 정의됨;
    4. 치료가 필요하거나 입원을 초래하는 증상이 있는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19) 감염, 예: 발열, 호흡곤란, 메스꺼움, 구토, 설사 등;
    5. 활동성 결핵 감염, 또는 현재 항결핵 치료 중, 또는 첫 연구 약물 투여 1년 이내에 항결핵 치료 받음;
    6. 활동성 매독 감염 또는 치료가 필요한 잠복 매독;
    7. 조절되지 않는 심근염, 또는 증상이 있는 울혈성 심부전 II-IV 등급(뉴욕 심장 협회[NYHA] 기준), 증상이 있거나 조절되지 않는 심부정맥(예: 심실빈맥, 심방세동, 심실세동, 토르사드 드 푸앵트 등), QTc 간격 >480 ms, 선천성 장/단 QT 증후군 개인 또는 가족력;
    8. 표준화된 치료에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압 또는 표준화된 치료에도 불구하고 조절되지 않음(수축기 혈압 ≥160 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥100 mmHg);
    9. 위장관[입에서 항문까지의 근육성 관을 의미하며, 구강, 인두, 식도, 위, 소장(십이지장, 공장, 회장), 대장(맹장, 충수, 결장, 직장) 및 항문 포함] 또는 기관강 내 스텐트 삽입;
    10. 정맥 내 영양 보충이 필요한 영양실조와 같은 중대한 영양실조; 첫 연구 치료 4주 이전에 영양실조가 교정된 경우는 제외됩니다.
    11. 첫 연구 약물 투여 3개월 이내에 심부정맥 혈전증, 폐색전증 또는 기타 심각한 혈전색전증 병력(삽입된 정맥 접근 포트 또는 카테터 관련 혈전증, 또는 표재성 정맥 혈전증은 심각한 혈전색전증으로 간주되지 않음).
    12. 첫 연구 약물 투여 6개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증, 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작을 포함한 동맥 혈전색전성 사건 병력.
    13. 첫 연구 약물 투여 3개월 이내에 생명을 위협하거나 수혈이 필요하거나 침습적 치료가 필요한 출혈.
    14. 중재가 필요한 증상이 있는 골반/복부 삼출(난소암 자체로 인한 골반/복부 삼출 제외), 흉막 삼출 또는 심낭 삼출(안정적이고 조절된 삼출이 있는 참가자는 허용됨, 삼출량의 유의한 증가 없이 최소 7일 동안 임상 증상 없이 배액관 제거 또는 배액 없음으로 정의됨).
    15. 담도 폐쇄가 있는 참가자, 폐쇄에 대한 국소 치료(예: 내시경적 스텐트 삽입 또는 경피 경간 배액)가 수행되고 TBIL이 1.5×ULN 미만으로 감소한 경우는 제외됩니다.
    16. 간성 뇌병증, 간신 증후군 또는 Child-Pugh B 등급 이상의 간경변.
    17. 이전 위장관 천공 또는 누공 형성 병력, 치유되지 않은 위장관 폐쇄, 또는 위장관 폐쇄 또는 천공 위험이 있는 참가자(급성 게실염, 복부 농양, 복부 암 병력을 포함하되 이에 국한되지 않음), 재발성 위장관 폐쇄(1년 내 ≥2회의 위장관 폐쇄 에피소드, 또는 연속 2년 동안 이전 위장관 폐쇄로 정의됨)가 있는 참가자, 또는 다음 상태 병력: 광범위한 장 절제(부분 대장 절제 또는 만성 설사와 동반된 광범위한 소장 절제), 크론병, 궤양성 대장염 또는 만성 설사.
    18. 임상적으로 유의한 단백뇨.
    19. 심한 건성안, 마이봄샘 질환(MGD) 및/또는 안검염, 건성 각결막염(KSC), 각막의 비치유 또는 지연된 치유를 유발하는 각막 장애, 또는 황반 장애 병력. 또는 선별 중 안과 검사에서 각결막염 및/또는 각막 궤양 확인, 활동성 또는 만성 각막 질환 존재, 지속적인 치료가 필요한 기타 활동성 안 질환, 또는 약물 유발 각막병증의 적절한 모니터링을 방해하는 임상적으로 유의한 각막 질환 존재.
14. 연구 약물 또는 그 성분 중 하나[폴리소르베이트 80(II) 포함]에 대한 알려진 과민증, 또는 기타 단일클론항체에 대한 심각한 알레르기 반응 병력; 코호트 C의 경우 백금 과민증 알려진 병력; 코호트 D의 경우 백금 또는 베바시주맙 과민증 알려진 병력; 코호트 E의 경우 베바시주맙 과민증 알려진 병력; 및 CT 및 MRI 조영제 모두에 대한 과민증, 또는 어떤 이유로든 조영증강 CT 및 조영증강 MRI를 받을 수 없음.
15. 선천성 또는 후천성 면역결핍 질환을 포함한 면역결핍 장애 병력.
16. 알려진 동종 장기 이식 또는 동종 조혈모세포 이식 병력.

17. 임신 중이거나 수유 중인 여성.

    종양 병력

18. 지난 5년 이내에 진행 중이거나 활성 치료가 필요한 알려진 다른 악성 종양이 있는 참가자. 적절히 치료된 피부 기저세포암, 피부 편평세포암 또는 질병 재발 증거가 없는 자궁경부 상피내암은 예외입니다.

19. 주변 중요 장기 또는 조직(예: 종격동 대혈관, 상하대정맥, 심낭, 심장, 기관, 식도 등)으로의 종양 침범 및/또는 어떤 원인으로든 위장관, 호흡기 또는 기타 누공 위험.

    기타 제외 기준

20. 연구 참여 또는 투여 위험을 증가시키거나 연구 결과 해석을 방해할 수 있는 기타 급성 또는 만성 질환 또는 검사실 이상 존재; 시험 준수에 영향을 미치거나 부작용 위험을 현저히 증가시키거나 참가자의 서면 동의서 제공 능력에 영향을 미치는 신경학적, 정신적 또는 사회적 상태 존재.
21. 연구자가 연구 참여에 부적합하다고 판단하는 급성 또는 만성 질환 또는 검사실 이상, 또는 연구자가 연구 약물 평가, 참가자 안전 또는 연구 결과 해석을 방해한다고 믿는 상태, 또는 연구자가 참가자가 본 연구에 부적합하다고 믿는 기타 상태.