En studie av SKB518 som monoterapi eller kombinationsterapi hos patienter med avancerade gynekologiska maligna tumörer

Inklusionskriterier:

1. Lämna undertecknat skriftligt informerat samtycke och visa förståelse för och samtycke till att följa studiens krav och studiebesöksschema.

   Ålder

2. Vara ≥ 18 år och ≤ 75 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

   Deltagartyp och sjukdomskarakteristika

3. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 inom 2 veckor före första dosadministrationen.

4. Ha en cytologiskt eller histologiskt bekräftad gynekologisk malignitet.

   • Kohort A: Äggstockscancer (OC) (inklusive äggledarcancer och primär peritonealcancer) med histologi av epitelial äggstockscancer, tidigare behandlad med 2–4 linjer systemisk terapi, exklusive primär platinaresistent äggstockscancer (definierad som sjukdomsåterfall eller progression under första linjens platinainnehållande terapi, eller sjukdomsåterfall eller progression som inträffar <182 dagar från den sista platinainnehållande terapin i första linjen).
   • Kohort B: Livmoderhalscancer eller livmoderslemhinnecancer som har misslyckats med standardterapi eller är intoleranta mot standardterapi, eller för vilken ingen standardterapi finns.
   • Kohort C: Platinkänslig äggstockscancer (PSOC) tidigare behandlad med 2–4 linjer systemisk terapi.
   • Kohort D: PSOC tidigare behandlad med 1–2 linjer systemisk terapi.
   • Kohort E Säkerhetsledningsfas: PSOC tidigare behandlad med 2–4 linjer systemisk terapi.
   • Kohort E Expansionsfas: PSOC-deltagare som har uppnått CR, PR eller SD efter 2 linjer terapi (platinabaserat dubbelregime kombinerat med bevacizumab), och kräver randomisering inom 8 veckor efter den sista dosen.

   Deltagare i kohorterna A, C, D och E med kända bröstcancersusceptibilitetsgen (BRCA)-mutationer måste ha fått poly(ADP-ribos)polymeras (PARP)-hämmareterapi, om inte kontraindicerat.

   Obs:

   1. PSOC definieras som radiografisk progression/återfall som inträffar ≥6 månader efter den sista platinainnehållande kemoterapin, dvs. intervallet från datum för sista platinaterapin till radiografiskt bevis på sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1 bör vara ≥6 månader (182 dagar).

   2. Linjeräkningsregler för OC är som följer:

      • Adjuvant ± neoadjuvant terapi betraktas som 1 linje systemisk antineoplastisk terapi.
      • Underhållsterapi (t.ex. bevacizumab, PARP-hämmare) som del av första linjens antineoplastiska terapi räknas inte som en separat linje.
      • Behandlingsregimändringar på grund av intoleranstoxicitet snarare än sjukdomsprogression betraktas som del av samma tidigare behandlingslinje och räknas inte som en separat linje.
5. Lämna ungefär 10–13 ofärgade på varandra följande tumörvävnadsslides under screeningsperioden för genuttrycksnivåtestning (företrädesvis från nyligen erhållen vävnad). Om färska tumörvävnadsprover inte finns tillgängliga, kan arkiverade tumörvävnadsprover erhållna inom 2 år före första studiedosadministrationen lämnas. Om en deltagare inte kan lämna arkiverade tumörvävnadsprover inom 2 år före första dosen, eller inte kan lämna ett tillräckligt antal ofärgade på varandra följande tumörvävnadsslides, måste utredaren diskutera med den medicinska övervakaren för att avgöra om tidigare erhållna tumörvävnadsprover eller ett reducerat antal slides kan accepteras. Fin-nålsaspirationsbiopsiprov eller kärnbiopsier är otillräckliga för biomarkörtestning. Cellsmear från centrifugerad bröstkorgs-/buk-/bäcken-/perikardieeffusionsdränage, och benläsioner utan mjukvävnadskomponenter eller från avkalkade bentumörprover är också oacceptabla.
6. Ha minst en målläsion enligt RECIST v1.1-kriterier, noggrant mätt vid baslinjen av datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MR) (intravenöst kontrast föredras) med en längsta diameter ≥10 mm (förutom för lymfknutor, som måste ha en kort axel ≥15 mm), och läsionen måste vara lämplig för upprepad noggrann mätning. Läsioner belägna i tidigare bestrålade områden eller som har genomgått biopsi kan fungera som mätbara målläsioner om det finns dokumenterat bevis på sjukdomsprogression enligt RECIST v1.1. Hjärnläsioner betraktas inte som målläsioner.
7. Ha en uppskattad livslängd ≥12 veckor enligt utredarens bedömning.

8. Visa adekvat benmärg, lever-, njur- och koagulationsfunktion baserat på laboratorietester utförda inom 7 dagar före första dosen (hematologitest krävs inom 3 dagar före första dosen) [stödbehandlingar, inklusive transfusioner, erytropoetin (EPO), granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF), granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor (GM-CSF), trombopoetin (TPO), TPO-receptoragonister (TPO-RA) och interleukiner, är inte tillåtna inom 14 dagar före första dosen]:

   1. Hematologi: Absolut neutrofilantal (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Trombocytantal (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Leverfunktion: Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×övre normalgräns (ULN); för deltagare med levermetastaser, ALT och AST ≤5×ULN; Total bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN och direkt bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, eller beräknad kreatininclearance ≥60 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (se Bilaga 4); Urinanalys som indikerar urinprotein <2+; för deltagare med urinprotein ≥2+ på baslinjeurinanalys, bör en 24-timmars urinsamling utföras med proteininnehåll <1 g på 24 timmar (om båda testmetoderna används, kommer 24-timmars urinsamlingsvärdet att användas för att avgöra behörighet);
   4. Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤1,5; Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) och protrombintid (PT) ≤1,5×ULN.
9. Ha en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥50% genom ekokardiografi (ECHO) inom 28 dagar före första studieläkemedelsadministrationen.

10. Ha återhämtat sig från alla toxiciteter på grund av tidigare terapi (dvs. förbättrat till Grad 0 eller 1, eller till nivåer specificerade i behörighetskriterierna). Deltagare med olösta, stabila kroniska (>3 månader) toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk (t.ex. håravfall, hyperpigmentering, vitiligo) kan inkluderas.

    Kön och preventivmedelskrav

11. Deltagare måste samtycka till att använda högpreventiva preventivmedel under studiebehandlingen.

Obs: Tillförlitligheten av avhållsamhet som krävs i behörighetskriterierna måste utvärderas baserat på kliniska studiens varaktighet och deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalendermetod, ägglossningsmetod, symptotermisk metod eller postägglossningsmetod) är inte en acceptabel preventivmedelsmetod.

Kvinnliga deltagare som är behöriga för studiedeltagande måste vara icke-gravida (se Bilaga 3), icke-amnande och uppfylla minst ett av följande villkor:

• Inte en kvinna med barnafödande potential (WOCBP) som definieras i Bilaga 3. ELLER
• En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i Bilaga 3 från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket genom minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusionskriterier:

Deltagare som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas:

Tidigare/Nuvarande studieerfarenhet

1. Deltagande i någon annan interventionsstudie, förutom observationsstudier (icke-interventionella) eller uppföljningsperioder av interventionsstudier.

   Sjukdomskarakteristika

2. För deltagare med äggstockscancer, blandade tumörer som innehåller sarkomatösa komponenter eller borderlineäggstockstumörer. - För deltagare i kohorterna C–E, blandade tumörer som innehåller hög-gradiga serösa karcinomkomponenter och andra komponenter, eller endometrioid, klar cell, mucinös eller sarkomatös histologi, eller blandade tumörer som innehåller någon av ovanstående histologiska typer, eller låggradiga/borderlineäggstockstumörer.

   Tidigare/Samtidig terapi

3. Tidigare mottagande av någon av följande behandlingar: a) Någon läkemedelsterapi som riktar sig mot topoisomeras I, inklusive irinotekan, topotekanhydroklorid för injektion, antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) som innehåller topoisomeras I, etc.

4. Mottagande av annan antineoplastisk terapi inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen, inklusive systemisk kemoterapi, målriktad terapi, immunterapi, intraperitoneal perfusionkemoterapi, tumorembolisering eller interventionskemoterapi, etc. För orala PARP-hämmare och traditionella kinesiska läkemedel indikerade för antineoplastisk terapi är uttvättningsperioden 2 veckor eller 5 halveringstider, vilket som är längre.
5. Mottagande av starka cytochrom P450 (CYP3A4)-hämmare eller induktorer, eller BCRP-hämmare (se Bilaga 8) inom 2 veckor före första dosen eller inom 5 halveringstider av det kända läkemedlet, vilket som är längre.
6. Mottagande av levande vaccinvaccination inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen, eller planerat mottagande av något levande vaccin under studien.
7. Kvarstående biverkningar från tidigare antineoplastisk terapi som inte har lösts till Grad 0, Grad 1 eller baslinjestatus enligt NCI-CTCAE v5.0-kriterier före första studieläkemedelsadministrationen. Deltagare med olösta, stabila kroniska (>3 månader) toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk (t.ex. håravfall, hyperpigmentering, vitiligo) kan inkluderas.

8. Större kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi, och andra kirurgityper som anses vara "större" av utredaren, exklusive nålsbiopsi) inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen, eller förväntad större kirurgi under studien, eller förekomst av allvarliga oläkta sår, trauma eller sår, etc. Obs: Palliativ lokal kirurgisk behandling för isolerade läsioner är acceptabel.

9. Palliativ strålbehandling inom 2 veckor före första läkemedelsadministrationen, eller definitiv strålbehandling inom 4 veckor före första läkemedelsadministrationen.

10. Något tillstånd som kräver systemisk kortikosteroidterapi (dos >10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent) eller annan immunosuppressiv terapi inom 14 dagar före första studieläkemedelsadministrationen. Deltagare som får intranasala, inhalerade, topikala eller lokala glukokortikoidinjektioner (t.ex. intraartikulära injektioner), eller glukokortikoider som profylax för överkänslighetsreaktioner kan inkluderas.

    Medicinska tillstånd

11. Kända symtomatiska centrala nervsystemets (CNS) metastaser och/eller ryggmärgskompression och/eller carcinomatös meningit, eller historia av leptomeningeal carcinomatos. Deltagare med asymtomatiska CNS-metastaser (inga neurologiska symptom, ingen kortikosteroidbehandling krävs, och alla metastatiska läsioner ≤1,5 cm i diameter) eller med hjärnmetastaser som har behandlats och är stabila kan övervägas för inkludering om alla följande kriterier är uppfyllda: (a) Mätbar sjukdom utanför CNS; (b) Inga metastaser i mitthjärnan, pons, cerebellum, meninger, medulla oblongata eller ryggmärg; (c) Stabil tillstånd i minst 4 veckor utan nya eller förstorade metastaser (tydligt dokumenterade av kliniska bevis); (d) Upphörande av kortikosteroider eller antikonvulsiva läkemedel minst 2 veckor före första studieläkemedelsadministrationen. CNS-läsioner bör övervakas regelbundet under studien.
12. Historia av kortikosteroidbehandlad pneumonit, eller historia av annan kliniskt signifikant lungsjukdom (t.ex. interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumoni, eller okontrollerad lungsjukdom som lungfibros, svår strålningspneumonit och akut lungskada), eller deltagare med misstänkt sådan sjukdom på bildtagning under screening; kliniskt signifikant lungfunktionsnedsättning på grund av samtidig lungsjukdom, inklusive men inte begränsat till: någon allvarlig underliggande lungsjukdom (t.ex. svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom eller restriktiv lungsjukdom), eller någon autoimmun sjukdom, bindvävssjukdom eller inflammatorisk sjukdom som potentiellt involverar lungorna (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos, etc.).

13. Förekomst av följande tillstånd:

    1. Infektion som kräver systemiska antibiotika, antivirala läkemedel eller antimykotika inom 2 veckor före första studieläkemedelsadministrationen; allvarlig infektion inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen, inklusive men inte begränsat till komplikationer som kräver sjukhusvård, sepsis eller svår pneumoni;
    2. Human immunbristvirus (HIV)-infektion, eller HIV-positiv (HIV 1/2 Ab-positiv);
    3. Akut eller kronisk aktiv hepatit B, definierad som positiv hepatit B ytantigen (andra antigen/antikroppsresultat obegränsade) eller endast positiv hepatit B kärnantikropp (negativ hepatit B ytantikropp och negativ hepatit B e-antikropp), med HBV DNA-kopienummer ≥1×10⁴ kopior/mL eller ≥2000 IU/mL; akut eller kronisk aktiv hepatit C, definerad som positiv hepatit C-virus (HCV)-antikropp med HCV RNA-titer över detektionsgränsen;
    4. Symtomatisk coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19)-infektion som kräver behandling eller resulterar i sjukhusvård, såsom feber, andnöd, illamående, kräkningar, diarré, etc.;
    5. Aktiv tuberkulossinfektion, eller för närvarande erhållande av anti-tuberkulosbehandling, eller mottagen anti-tuberkulosbehandling inom 1 år före första studieläkemedelsadministrationen;
    6. Aktiv syfilisinfektion eller latent syfilis som kräver behandling;
    7. Okontrollerad myokardit, eller symtomatisk kongestiv hjärtsvikt Grad II–IV (New York Heart Association [NYHA]-kriterier), symtomatiska eller okontrollerade arytmier som ventrikeltakykardi, atrieflimmer, ventrikelflimmer, torsades de pointes, etc., QTc-intervall >480 ms, personlig eller familjehistoria av medfödd lång/kort QT-syndrom;
    8. Okontrollerad hypertoni trots standardiserad behandling eller okontrollerad trots standardiserad behandling (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg);
    9. Gastrointestinalkanalen [hänvisar till den muskulära tuben från mun till analkanal, inklusive munhåla, svalg, matstrupe, mage, tunntarm (duodenum, jejunum, ileum), tjocktarm (cecum, appendix, kolon, rektum) och analkanal] eller tracheallumen stentimplantation;
    10. Signifikant undernäring, såsom kräver intravenös näringssupplementering på grund av undernäring; utom om undernäring korrigerades >4 veckor före första studiebehandlingen.
    11. Historia av djup ventrombos, lungemboli eller någon annan allvarlig tromboembolism inom 3 månader före första studieläkemedelsadministrationen (trombos på grund av implanterade venösa åtkomstportar eller kateterrelaterad trombos, eller ytlig ventrombos betraktas inte som allvarlig tromboembolism).
    12. Historia av någon arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före första studieläkemedelsadministrationen, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack.
    13. Blödning inom 3 månader före första studieläkemedelsadministrationen som var livshotande, krävde transfusion eller krävde invasiv behandling.
    14. Symtomatisk bäcken-/bukeffusion (exklusive bäcken-/bukeffusion på grund av äggstockscancer själv), pleural effusion eller perikardial effusion som kräver intervention (deltagare med stabil, kontrollerad effusion tillåts, definierad som ingen signifikant ökning i effusionsvolym och inga kliniska symptom i minst 7 dagar med dränagerör borttaget eller utan dränage).
    15. Deltagare med gallvägsobstruktion om inte lokal behandling för obstruktionen har utförts (t.ex. endoskopisk stentplacering eller perkutan transhepatisk dränage) och TBIL har minskat till under 1,5×ULN.
    16. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh klass B eller högre cirros.
    17. Historia av tidigare gastrointestinal perforation eller fistelbildning, oläkta gastrointestinala obstruktioner, eller deltagare med risk för gastrointestinal obstruktion eller perforation (inklusive men inte begränsat till akut divertikulit, bukabscess, historia av bukcancer), deltagare med återkommande gastrointestinala obstruktioner (definierade som ≥2 episoder av gastrointestinal obstruktion inom ett år, eller tidigare gastrointestinal obstruktion i 2 på varandra följande år), eller historia av följande tillstånd: omfattande tarmresektion (partiell kolektomi eller omfattande tunntarmsresektion med samtidig kronisk diarré), Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller kronisk diarré.
    18. Kliniskt signifikant proteinuri.
    19. Historia av svår torrögonsjukdom, Meiboms körtelsjukdom (MGD) och/eller blefarit, keratokonjunktivit sicca (KSC), hornhinnefel som orsakar icke-läkning eller fördröjd läkning av hornhinnan, eller makulaförändringar. Eller bestämning av keratokonjunktivit och/eller hornhinneulcus på oftalmologisk undersökning under screening, och förekomst av aktiv eller kronisk hornhinnesjukdom, annan aktiv ögonsjukdom som kräver kontinuerlig behandling, eller någon kliniskt signifikant hornhinnesjukdom som förhindrar adekvat övervakning av läkemedelsinducerad keratopati.
14. Känd överkänslighet mot studieläkemedlet eller någon av dess komponenter [inklusive polysorbat 80 (II)], eller historia av allvarlig allergisk reaktion mot andra monoklonala antikroppar; känd historia av platinamöverkänslighet för Kohort C; känd historia av platinamöverkänslighet eller bevacizumaböverkänslighet för Kohort D; känd historia av bevacizumaböverkänslighet för Kohort E; och överkänslighet mot både DT- och MR-kontrastmedel, eller oförmåga att genomgå kontrastförstärkt DT och kontrastförstärkt MR av någon anledning.
15. Historia av immunbristsjukdomar, inklusive medfödda eller förvärvade immunbristsjukdomar.
16. Känd historia av allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcellstransplantation.

17. Gravida eller amnande kvinnor.

    Tumörhistoria

18. Deltagare med kända andra maligniteter som progresserar inom de senaste 5 åren eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar adekvat behandlad basalcells cancer i huden, skivepitelcancer i huden eller cervicalt carcinoma in situ utan tecken på sjukdomsåterfall.

19. Tumörinvasion av omgivande vitala organ eller vävnader (t.ex. mediastinala stora kärl, övre och undre hålvenen, perikardium, hjärta, trakea, matstrupe, etc.) och/eller risk för gastrointestinala, respiratoriska eller andra fistlar på grund av någon orsak.

    Andra exklusionskriterier

20. Förekomst av andra akuta eller kroniska sjukdomar eller laboratorieavvikelser som kan öka risken för studiedeltagande eller administration, eller störa tolkningen av studieresultat; förekomst av neurologiska, psykiatriska eller sociala tillstånd som påverkar prövningsföljsamhet, avsevärt ökar risken för biverkningar eller påverkar deltagarens förmåga att lämna skriftligt informerat samtycke.
21. Akuta eller kroniska sjukdomar eller laboratorieavvikelser som utredaren bedömer olämpliga för studiedeltagande, eller något tillstånd som utredaren tror störar utvärderingen av studieläkemedlet, deltagarens säkerhet eller tolkningen av studieresultat, eller något annat tillstånd som utredaren tror gör deltagaren olämplig för denna studie.