Eine Studie zu SKB518 als Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen gynäkologischen bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Vorlage einer unterschriebenen schriftlichen Einwilligungserklärung nach Aufklärung und Nachweis des Verständnisses sowie der Zustimmung zur Einhaltung der Studienanforderungen und des Studienbesuchsplans.

   Alter

2. Muss zum Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre alt sein.

   Teilnehmertyp und Krankheitsmerkmale

3. Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben.

4. Eine zytologisch oder histologisch bestätigte gynäkologische Malignität haben.

   • Kohorte A: Eierstockkrebs (OC) (einschließlich Eileiterkrebs und primärem Peritonealkarzinom) mit epithelialem Ovarialkarzinom-Histologie, zuvor mit 2-4 Linien systemischer Therapie behandelt, ausgenommen primär platinresistenten Eierstockkrebs (definiert als Krankheitsrezidiv oder -progression während der Erstlinien-Platin-haltigen Therapie oder Krankheitsrezidiv oder -progression <182 Tage nach der letzten Platin-haltigen Therapie in der Erstlinie).
   • Kohorte B: Zervixkarzinom oder Endometriumkarzinom, bei dem die Standardtherapie versagt hat oder nicht vertragen wird oder für das keine Standardtherapie existiert.
   • Kohorte C: Platinsensitiver Eierstockkrebs (PSOC), zuvor mit 2-4 Linien systemischer Therapie behandelt.
   • Kohorte D: PSOC, zuvor mit 1-2 Linien systemischer Therapie behandelt.
   • Kohorte E Sicherheits-Einleitungsphase: PSOC, zuvor mit 2-4 Linien systemischer Therapie behandelt.
   • Kohorte E Expansionsphase: PSOC-Teilnehmer, die nach 2 Therapielinien (platinbasiertes Doppelregime kombiniert mit Bevacizumab) CR, PR oder SD erreicht haben und innerhalb von 8 Wochen nach der letzten Dosis randomisiert werden müssen.

   Teilnehmer in den Kohorten A, C, D und E mit bekannten Brustkrebs-Suszeptibilitätsgen (BRCA)-Mutationen müssen eine Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor-Therapie erhalten haben, sofern nicht kontraindiziert.

   Hinweis:

   1. PSOC ist definiert als radiologische Progression/Rezidiv, das ≥6 Monate nach der letzten Platin-haltigen Chemotherapie auftritt, d.h. das Intervall vom Datum der letzten Platin-Therapie bis zum radiologischen Nachweis der Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 sollte ≥6 Monate (182 Tage) betragen.

   2. Linienzählregeln für OC sind wie folgt:

      • Adjuvante ± neoadjuvante Therapie wird als 1 Linie systemischer antineoplastischer Therapie betrachtet.
      • Erhaltungstherapie (z.B. Bevacizumab, PARP-Inhibitoren) als Teil der Erstlinien-antineoplastischen Therapie wird nicht als separate Linie gezählt.
      • Therapieregimeänderungen aufgrund von Intoleranztoxizität anstelle von Krankheitsprogression werden als Teil derselben vorherigen Behandlungslinie betrachtet und nicht als separate Linie gezählt.
5. Bereitstellung von etwa 10-13 ungefärbten aufeinanderfolgenden Tumorgewebeschnitten während des Screening-Zeitraums für Genexpressionslevel-Tests (vorzugsweise aus kürzlich gewonnenem Gewebe). Wenn frische Tumorgewebeproben nicht verfügbar sind, können archivierte Tumorgewebeproben, die innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung erhalten wurden, bereitgestellt werden. Wenn ein Teilnehmer keine archivierten Tumorgewebeproben innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis bereitstellen kann oder nicht ausreichend ungefärbte aufeinanderfolgende Tumorgewebeschnitte bereitstellen kann, muss der Prüfarzt mit dem medizinischen Monitor besprechen, ob früher erhaltene Tumorgewebeproben oder eine reduzierte Anzahl von Schnitten akzeptiert werden können. Feinnadelaspirationsbiopsieproben oder Stanzbiopsien sind für Biomarker-Tests unzureichend. Zellabstriche aus zentrifugierten Thorax-/Bauch-/Becken-/Perikardergussdrainagen und Knochenläsionen ohne Weichteilkomponenten oder aus entkalkten Knochentumorproben sind ebenfalls nicht akzeptabel.
6. Mindestens eine Ziel-Läsion gemäß RECIST v1.1-Kriterien haben, die zu Baseline durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) (intravenöses Kontrastmittel bevorzugt) genau gemessen wird mit einem längsten Durchmesser ≥10 mm (außer bei Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥15 mm haben müssen), und die Läsion muss für wiederholte genaue Messungen geeignet sein. Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen oder die biopsiert wurden, können als messbare Ziel-Läsionen dienen, wenn ein dokumentierter Nachweis der Krankheitsprogression gemäß RECIST v1.1 vorliegt. Hirnläsionen gelten nicht als Ziel-Läsionen.
7. Eine geschätzte Lebenserwartung ≥12 Wochen haben, wie vom Prüfarzt beurteilt.

8. Angemessene Knochenmark-, Leber-, Nieren- und Gerinnungsfunktion basierend auf Labortests, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis durchgeführt wurden (Hämatologietests erforderlich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis) [unterstützende Behandlungen, einschließlich Transfusionen, Erythropoetin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Thrombopoietin (TPO), TPO-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) und Interleukine, sind innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis nicht erlaubt]:

   1. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×10⁹/L; Hämoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×obere Normgrenze (ULN); für Teilnehmer mit Lebermetastasen ALT und AST ≤5×ULN; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN und direktes Bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤1,5×ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang 4); Urinanalyse mit Urinprotein <2+; für Teilnehmer mit Urinprotein ≥2+ in der Baseline-Urinanalyse sollte eine 24-Stunden-Urinsammlung durchgeführt werden mit Proteingehalt <1 g in 24 Stunden (wenn beide Testmethoden verwendet werden, wird der 24-Stunden-Urinsammelwert zur Bestimmung der Eignung verwendet);
   4. Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) ≤1,5; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
9. Eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% durch Echokardiographie (ECHO) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung haben.

10. Erholung von allen Toxizitäten aufgrund vorheriger Therapie (d.h. Verbesserung auf Grad 0 oder 1 oder auf in den Eignungskriterien spezifizierte Level). Teilnehmer mit ungelösten, stabilen chronischen (>3 Monate) Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z.B. Alopezie, Hyperpigmentierung, Vitiligo), können eingeschlossen werden.

    Geschlecht und Kontrazeptionsanforderungen

11. Teilnehmer müssen während der Studienbehandlung hochwirksame Kontrazeption anwenden.

Hinweis: Die Zuverlässigkeit der Abstinenz, wie in den Eignungskriterien gefordert, muss basierend auf der Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensgewohnheiten des Teilnehmers bewertet werden. Periodische Abstinenz (z.B. Kalendermethode, Ovulationsmethode, symptothermale Methode oder Post-Ovulationsmethode) ist keine akzeptable Kontrazeptionsmethode.

Für die Studienteilnahme geeignete weibliche Teilnehmer müssen nicht schwanger sein (siehe Anhang 3), nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

• Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3. ODER
• Eine WOCBP, die sich einverstanden erklärt, die Kontrazeptionsrichtlinien in Anhang 3 vom Zeitpunkt der Unterschrift der Einwilligungserklärung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

Vorherige/aktuelle Studienteilnahme

1. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, außer Beobachtungs- (nicht-interventionelle) Studien oder Nachbeobachtungsperioden interventioneller Studien.

   Krankheitsmerkmale

2. Für Teilnehmer mit Eierstockkrebs, Misch-Tumore mit sarkomatösen Komponenten oder Borderline-Ovarialtumore.

   - Für Teilnehmer in den Kohorten C-E, Misch-Tumore mit hochgradig serösen Karzinomkomponenten und anderen Komponenten oder endometrioide, klarzellige, muzinöse oder sarkomatöse Histologie oder Misch-Tumore mit einer der oben genannten histologischen Typen oder niedriggradige/Borderline-Ovarialtumore.

   Vorherige/begleitende Therapie

3. Vorheriger Erhalt einer der folgenden Behandlungen:

   a) Jede medikamentöse Therapie, die auf Topoisomerase I abzielt, einschließlich Irinotecan, Topotecan-Hydrochlorid zur Injektion, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) mit Topoisomerase I, etc.

4. Erhalt anderer antineoplastischer Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, einschließlich systemischer Chemotherapie, zielgerichteter Therapie, Immuntherapie, intraperitonealer Perfusionschemotherapie, Tumor-Embolisation oder interventioneller Chemotherapie, etc. Für orale PARP-Inhibitoren und traditionelle chinesische Medikamente mit antineoplastischer Indikation beträgt die Auswaschperiode 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist.
5. Erhalt starker Cytochrom P450 (CYP3A4)-Inhibitoren oder -Induktoren oder BCRP-Inhibitoren (siehe Anhang 8) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des bekannten Medikaments, je nachdem, was länger ist.
6. Erhalt einer Lebendimpfstoff-Impfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung oder geplanter Erhalt eines Lebendimpfstoffs während der Studie.
7. Persistenz von Nebenwirkungen vorheriger antineoplastischer Therapie, die sich vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung nicht auf Grad 0, Grad 1 oder Baseline-Status gemäß NCI-CTCAE v5.0-Kriterien zurückgebildet haben. Teilnehmer mit ungelösten, stabilen chronischen (>3 Monate) Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden (z.B. Alopezie, Hyperpigmentierung, Vitiligo), können eingeschlossen werden.

8. Große Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie und andere vom Prüfarzt als "groß" eingestufte Operationstypen, außer Nadelbiopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung oder erwartete große Operation während der Studie oder Vorhandensein schwerer unverheilter Wunden, Traumata oder Ulzera, etc.

   Hinweis: Palliative lokale chirurgische Behandlung für isolierte Läsionen ist akzeptabel.

9. Palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Medikamentenverabreichung oder definitive Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Medikamentenverabreichung.

10. Jeglicher Zustand, der systemische Kortikosteroidtherapie (Dosis >10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent) oder andere immunsuppressive Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung erfordert. Teilnehmer, die nasale, inhalative, topische oder lokale Glukokortikoid-Injektionen (z.B. intraartikuläre Injektionen) erhalten oder Glukokortikoide zur Prophylaxe von Überempfindlichkeitsreaktionen, können eingeschlossen werden.

    Medizinische Zustände

11. Bekannte symptomatische ZNS-Metastasen und/oder Rückenmarkskompression und/oder karzinomatöse Meningitis oder Anamnese von Leptomeningealkarzinose. Teilnehmer mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (keine neurologischen Symptome, keine Kortikosteroidbehandlung erforderlich und alle metastatischen Läsionen ≤1,5 cm Durchmesser) oder mit behandelten und stabilen Hirnmetastasen können für die Einschließung in Betracht gezogen werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind: (a) Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS; (b) Keine Mittelhirn-, Pons-, Kleinhirn-, Meningen-, Medulla oblongata- oder Rückenmarksmetastasen; (c) Stabile Bedingung für mindestens 4 Wochen ohne neue oder vergrößernde Metastasen (klar durch klinische Evidenz dokumentiert); (d) Absetzen von Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung. ZNS-Läsionen sollten während der Studie regelmäßig überwacht werden.
12. Anamnese von Kortikosteroid-behandelter Pneumonitis oder Anamnese anderer klinisch signifikanter Lungenerkrankungen (z.B. interstitielle Lungenerkrankung, nicht-infektiöse Pneumonie oder unkontrollierte Lungenerkrankungen wie Lungenfibrose, schwere Strahlenpneumonitis und akute Lungenschädigung) oder Teilnehmer mit Verdacht auf solche Erkrankungen im Imaging während des Screenings; klinisch signifikante Lungenfunktionseinschränkung aufgrund begleitender Lungenerkrankung, einschließlich aber nicht beschränkt auf: Jede schwerwiegende zugrundeliegende Lungenerkrankung (z.B. schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder restriktive Lungenerkrankung) oder jede Autoimmunerkrankung, Bindegewebserkrankung oder entzündliche Erkrankung, die möglicherweise die Lunge betrifft (z.B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, etc.).

13. Vorhandensein der folgenden Zustände:

    1. Infektion, die systemische Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung erfordert; schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, einschließlich aber nicht beschränkt auf Komplikationen, die Hospitalisierung erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie;
    2. Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Infektion oder HIV-positiv (HIV 1/2 Ab positiv);
    3. Akute oder chronisch aktive Hepatitis B, definiert als positives Hepatitis B-Oberflächenantigen (andere Antigen/Antikörper-Ergebnisse uneingeschränkt) oder nur positiver Hepatitis B-Core-Antikörper (negatives Hepatitis B-Oberflächenantikörper und negatives Hepatitis B-e-Antikörper), mit HBV-DNA-Kopienzahl ≥1×10⁴ Kopien/mL oder ≥2000 IU/mL; akute oder chronisch aktive Hepatitis C, definiert als positiver Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper mit HCV-RNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze;
    4. Symptomatische Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Infektion, die Behandlung erfordert oder zu Hospitalisierung führt, wie Fieber, Dyspnoe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, etc.;
    5. Aktive Tuberkuloseinfektion oder derzeitige Anti-Tuberkulose-Behandlung oder Anti-Tuberkulose-Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung;
    6. Aktive Syphilis-Infektion oder latente Syphilis, die Behandlung erfordert;
    7. Unkontrollierte Myokarditis oder symptomatische kongestive Herzinsuffizienz Grad II-IV (New York Heart Association [NYHA]-Kriterien), symptomatische oder unkontrollierte Arrhythmien wie ventrikuläre Tachykardie, Vorhofflimmern, Kammerflimmern, Torsade de pointes, etc., QTc-Intervall >480 ms, persönliche oder familiäre Anamnese von angeborenem langem/kurzem QT-Syndrom;
    8. Unkontrollierte Hypertonie trotz standardisierter Behandlung oder unkontrolliert trotz standardisierter Behandlung (systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg);
    9. Gastrointestinaltrakt [bezieht sich auf den muskulären Schlauch von Mund bis Analkanal, einschließlich Mundhöhle, Pharynx, Ösophagus, Magen, Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum), Dickdarm (Caecum, Appendix, Kolon, Rektum) und Analkanal] oder Tracheallumen-Stent-Implantation;
    10. Signifikante Mangelernährung, wie intravenöse Nahrungsergänzung aufgrund von Mangelernährung erforderlich; außer wenn Mangelernährung >4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung korrigiert wurde.
    11. Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder jeglicher anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung (Thrombose aufgrund implantierter venöser Zugangsports oder katheter-assoziierte Thrombose oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als schwere Thromboembolie).
    12. Anamnese von arteriellen thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke.
    13. Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung, die lebensbedrohlich war, Transfusion erforderte oder invasive Behandlung erforderte.
    14. Symptomatischer Becken-/Baucherguss (außer Becken-/Baucherguss aufgrund von Eierstockkrebs selbst), Pleuraerguss oder Perikarderguss, der Intervention erfordert (Teilnehmer mit stabilem, kontrolliertem Erguss sind erlaubt, definiert als keine signifikante Zunahme des Ergussvolumens und keine klinischen Symptome für mindestens 7 Tage mit entferntem Drainageschlauch oder ohne Drainage).
    15. Teilnehmer mit Gallengangsobstruktion, es sei denn, lokale Behandlung der Obstruktion wurde durchgeführt (z.B. endoskopische Stent-Platzierung oder perkutane transhepatische Drainage) und TBIL hat sich auf unter 1,5×ULN verringert.
    16. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Klasse B oder höhere Zirrhose.
    17. Anamnese von vorheriger gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung, unverheilter gastrointestinaler Obstruktion oder Teilnehmer mit Risiko für gastrointestinale Obstruktion oder Perforation (einschließlich aber nicht beschränkt auf akute Divertikulitis, abdominaler Abszess, Anamnese von abdominalem Krebs), Teilnehmer mit rezidivierender gastrointestinaler Obstruktion (definiert als ≥2 Episoden gastrointestinaler Obstruktion innerhalb eines Jahres oder vorherige gastrointestinale Obstruktion in 2 aufeinanderfolgenden Jahren) oder Anamnese der folgenden Zustände: Ausgedehnte Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit gleichzeitiger chronischer Diarrhoe), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronische Diarrhoe.
    18. Klinisch signifikante Proteinurie.
    19. Anamnese von schwerem trockenem Auge, Meibom-Drüsen-Erkrankung (MGD) und/oder Blepharitis, Keratokonjunktivitis sicca (KSC), Hornhautstörungen, die Nicht-Heilung oder verzögerte Heilung der Hornhaut verursachen, oder Makulastörungen. Oder Feststellung von Keratokonjunktivitis und/oder Hornhautulkus in augenärztlicher Untersuchung während des Screenings und Vorhandensein von aktiver oder chronischer Hornhauterkrankung, anderer aktiver Augenerkrankung, die kontinuierliche Behandlung erfordert, oder jeglicher klinisch signifikanter Hornhauterkrankung, die angemessene Überwachung von medikamenteninduzierter Keratopathie verhindert.
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile [einschließlich Polysorbat 80 (II)] oder Anamnese schwerer allergischer Reaktion auf andere monoklonale Antikörper; bekannte Anamnese von Platin-Überempfindlichkeit für Kohorte C; bekannte Anamnese von Platin- oder Bevacizumab-Überempfindlichkeit für Kohorte D; bekannte Anamnese von Bevacizumab-Überempfindlichkeit für Kohorte E; und Überempfindlichkeit gegen sowohl CT- als auch MRT-Kontrastmittel oder Unfähigkeit, kontrastmittelverstärkte CT und kontrastmittelverstärkte MRT aus irgendeinem Grund durchzuführen.
15. Anamnese von Immundefizienzstörungen, einschließlich angeborener oder erworbener Immundefizienzkrankheiten.
16. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.

17. Schwangere oder stillende Frauen.

    Tumor-Anamnese

18. Teilnehmer mit bekannten anderen Malignomen, die innerhalb der letzten 5 Jahre fortschreiten oder aktive Behandlung erfordern. Ausnahmen sind adäquat behandelte Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder Zervixkarzinom in situ ohne Hinweis auf Krankheitsrezidiv.

19. Tumorinvasion umgebender lebenswichtiger Organe oder Gewebe (z.B. mediastinale große Gefäße, obere und untere Hohlvene, Perikard, Herz, Trachea, Ösophagus, etc.) und/oder Risiko von gastrointestinalen, respiratorischen oder anderen Fisteln aufgrund jeglicher Ursache.

    Andere Ausschlusskriterien

20. Vorhandensein anderer akuter oder chronischer Krankheiten oder Laboranomalien, die das Risiko der Studienteilnahme oder -verabreichung erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können; Vorhandensein von neurologischen, psychiatrischen oder sozialen Bedingungen, die die Studienerfüllung beeinflussen, das Risiko von unerwünschten Ereignissen signifikant erhöhen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen, schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu geben.
21. Akute oder chronische Krankheiten oder Laboranomalien, die der Prüfarzt als ungeeignet für die Studienteilnahme beurteilt, oder jeglicher Zustand, von dem der Prüfarzt glaubt, dass er die Bewertung des Studienmedikaments, die Sicherheit des Teilnehmers oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt, oder jeglicher anderer Zustand, von dem der Prüfarzt glaubt, dass er den Teilnehmer für diese Studie ungeeignet macht.