Tutkimus SKB518:sta yksilöllisenä tai yhdistelmähoitona potilailla, joilla on edistynyt gynekologinen pahanlaatuinen kasvain

Sisällyttämiskriteerit:

1. Annettava allekirjoitettu kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja osoitettava tutkimusvaatimusten ja tutkimuskäyntiaikataulun ymmärtäminen ja sitoutuminen niiden noudattamiseen.

   Ikä

2. Oltava ≥ 18 vuotta ja ≤ 75 vuotta vanha tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä.

   Osallistujan tyyppi ja sairauden ominaisuudet

3. Oltava Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) -luokituksessa 0 tai 1 kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä annoksen antamista.

4. Oltava sytologisesti tai histologisesti varmistettu gynekologinen pahanlaatuinen kasvain.

   • Kohortti A: Munasarjasyöpä (OC) (mukaan lukien munatorvensyöpä ja primaarinen peritoneaalisyöpä) epiteliaalisella munasarjakarsinooman histologialla, aiemmin hoidettu 2–4 linjalla systeemistä hoitoa, pois lukien primaarinen platina-resistentti munasarjasyöpä (määritelty taudin uusiutumiseksi tai etenemiseksi ensimmäisen linjan platinaa sisältävän hoidon aikana, tai taudin uusiutumiseksi tai etenemiseksi, joka tapahtuu <182 päivää viimeisestä platinaa sisältävästä hoidosta ensimmäisellä linjalla).
   • Kohortti B: Kohdunkaulansyöpä tai kohdun endometriumin syöpä, joka ei ole reagoinut standardihoitoon tai on sietämätön standardihoitolle, tai jolle ei ole olemassa standardihoitoa.
   • Kohortti C: Platina-herkkä munasarjasyöpä (PSOC), aiemmin hoidettu 2–4 linjalla systeemistä hoitoa.
   • Kohortti D: PSOC, aiemmin hoidettu 1–2 linjalla systeemistä hoitoa.
   • Kohortti E Turvallisuuden esitutkimusvaihe: PSOC, aiemmin hoidettu 2–4 linjalla systeemistä hoitoa.
   • Kohortti E Laajennusvaihe: PSOC-osallistujat, jotka ovat saavuttaneet CR:n, PR:n tai SD:n kahden hoidon linjan jälkeen (platinaan perustuva kaksoisrengasregimeni yhdistettynä bevatsimumabiin), ja vaativat satunnaistamisen 8 viikon sisällä viimeisestä annoksesta.

   Kohorttien A, C, D ja E osallistujilla, joilla on tunnettu rintasyöpäalttiusgeenin (BRCA) mutaatio, on oltava saanut poly(ADP-riboosi) polymeraasi (PARP) -estäjän hoitoa, ellei sitä ole vasta-aiheista.

   Huomio:

   1. PSOC määritellään radiografiseksi etenemiseksi/uusiutumiseksi, joka tapahtuu ≥6 kuukautta viimeisen platinaa sisältävän kemoterapian jälkeen, eli aika viimeisen platina-hoidon päivämäärästä radiografiseen todisteeseen taudin etenemisestä RECIST v1.1:n mukaan tulisi olla ≥6 kuukautta (182 päivää).

   2. Linjalaskentasäännöt OC:lle ovat seuraavat:

      • Adjuvantti ± neoadjuvanttinen hoito lasketaan yhdeksi systeemisen antineoplastisen hoidon linjaksi.
      • Ylläpitohoito (esim. bevatsimumabi, PARP-estäjät) osana etulinjan antineoplastista hoitoa ei lasketa erilliseksi linjaksi.
      • Hoitoregimen muutokset sietokykyisen toksisuuden vuoksi eivätkä taudin etenemisen vuoksi katsotaan osaksi samaa aiempaa hoitolinjaa, eikä niitä lasketa erilliseksi linjaksi.
5. Toimitettava noin 10–13 värjäämätöntä peräkkäistä kasvainkudosdiapositiivia seulontajakson aikana geenin ilmentymistasotestaukseen (mieluiten äskettäin saatusta kudoksesta).
   Jos tuoreita kasvainkudosnäytteitä ei ole saatavilla, voidaan toimittaa arkistoituja kasvainkudosnäytteitä, jotka on saatu kahden vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimusannoksen antamista.
   Jos osallistuja ei pysty toimittamaan arkistoituja kasvainkudosnäytteitä kahden vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta, tai ei pysty toimittamaan riittävää määrää värjäämättömiä peräkkäisiä kasvainkudosdiapositiiveja, tutkijan on keskusteltava lääketieteellisen valvojan kanssa määrittääkseen, voidaanko aikaisemmin saatuja kasvainkudosnäytteitä tai vähennettyä määrää diapositiiveja hyväksyä.
   Ohutneulabiopsianäytteet tai ydinbiopsiat eivät riitä biomarkkeritestaukseen.
   Sentrifugoidun rinta-/vatsa-/lantio-/perikardianesteen dreenauksen solusmitteet sekä luulesioiden ilman pehmytkudoskomponentteja tai dekalsifioiduista luukasvainnäytteistä saadut näytteet eivät myöskään kelpaa.
6. Oltava vähintään yksi kohdelesio RECIST v1.1 -kriteerien mukaan, mitattu tarkasti perustasolla tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) (suonensisäinen kontrasti suositeltava) pisimmällä halkaisijalla ≥10 mm (paitsi imusolmukkeilla, joiden lyhyen akselin on oltava ≥15 mm), ja lesion on oltava sopiva toistettavalle tarkalle mittaukselle.
   Aiemmin säteilyhoidetuilla alueilla sijaitsevat tai biopsian läpikäyneet leesiot voivat toimia mitattavina kohdelesioina, jos on dokumentoitu todiste taudin etenemisestä RECIST v1.1:n mukaan.
   Aivolesioita ei pidetä kohdelesioina.
7. Oltava tutkijan arvioima arvioitu elinajanodote ≥12 viikkoa.

8. Oltava osoitettava riittävä luuydin, maksa, munuais- ja hyytymistoiminta laboratoriotestien perusteella, jotka on suoritettu 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta (hematologiatestit vaaditaan 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta) [tukitoimia, mukaan lukien verensiirrot, erytropoietiini (EPO), granulosyyttien kasvutekijä (G-CSF), granulosyyttien-makrofagien kasvutekijä (GM-CSF), trombopoietiini (TPO), TPO-reseptoriagonistit (TPO-RA) ja interleukiinit, ei sallita 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta]:

   1. Hematologia: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (NEUT) ≥1,5×10⁹/l; Verihiutalemäärä (PLT) ≥100×10⁹/l; Hemoglobiini (Hb) ≥90 g/l;
   2. Maksatoiminta: Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤2,5×ylempi normaaliraja (ULN); osallistujilla, joilla on maksan metastaseja, ALT ja AST ≤5×ULN; Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5×ULN ja suora bilirubiini (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Munuaistoiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤1,5×ULN, tai laskettu kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (katso Liite 4); Virtsananalyysi osoittaa virtsaproteiinia <2+; osallistujilla, joilla on virtsaproteiinia ≥2+ perustason virtsananalyysissä, tulisi suorittaa 24 tunnin virtsankeräys proteiinipitoisuudella <1 g 24 tunnissa (jos molempia testausmenetelmiä käytetään, 24 tunnin virtsankeräyksen arvoa käytetään kelpoisuuden määrittämiseen);
   4. Hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ja protrombiiniaika (PT) ≤1,5×ULN.
9. Oltava vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50% ekokardiografialla (ECHO) 28 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista.

10. Oltava toipunut kaikista aiemman hoidon aiheuttamista toksisuuksista (eli parantunut asteelle 0 tai 1, tai kelpoisuuskriteereissä määriteltyihin tasoihin).
    Osallistujat, joilla on ratkaisemattomia, vakaita kroonisia (>3 kuukautta) toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskiksi (esim. kaljuus, hyperpigmentaatio, vitiligo), voidaan ottaa mukaan.

    Sukupuoli ja ehkäisyvaatimukset

11. Osallistujien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana.

Huomio: Pidättyvyyden luotettavuutta, kuten kelpoisuuskriteereissä vaaditaan, on arvioitava kliinisen tutkimuksen keston ja osallistujan mieltymyksen ja tavallisen elämäntavan perusteella.
Jaksollinen pidättyvyys (esim. kalenterimenetelmä, ovulaatiomenetelmä, oirelämpötilamenetelmä tai ovulaation jälkeinen menetelmä) ei ole hyväksyttävä ehkäisymenetelmä.

Tutkimukseen kelvolliset naisosallistujat eivät saa olla raskaana (katso Liite 3), eivätkä imettää, ja täytyy täyttää vähintään yksi seuraavista ehdoista:

• Ei ole lapsen saanti-ikäinen nainen (WOCBP), kuten Liitteessä 3 määritelty. TAI
• WOCBP, joka suostuu noudattamaan Liitteen 3 ehkäisyohjeita tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkestä vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistujat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois:

Aiempi/nykyinen tutkimuskokemus

1. Osallistuminen mihin tahansa muuhun interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen, pois lukien havainnointi (ei-interventiiviset) tutkimukset tai interventiivisten tutkimusten seurantajaksot.

   Sairauden ominaisuudet

2. Munasarjasyöpää sairastaville osallistujille, sekoitustuumoja, jotka sisältävät sarkoomaattisia komponentteja tai rajatasoisia munasarjasyöpiä.

   - Kohorttien C–E osallistujille, sekoitustuumoja, jotka sisältävät korkea-asteisen seroosin karsinooman komponentteja ja muita komponentteja, tai endometrioidista, kirkassoluisia, limakalvoisia tai sarkoomaattista histologiaa, tai sekoitustuumoja, jotka sisältävät mitä tahansa edellä mainituista histologisista tyypeistä, tai matala-asteisia/rajatasoisia munasarjasyöpiä.

   Aiempi/samanaikainen hoito

3. Aiemmin saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista:

   a) Mitä tahansa lääkehoitoa, joka kohdistuu topoisomeraasi I:een, mukaan lukien irinotekaani, injektioon tarkoitettu topotekaanihydrokloridi, topoisomeraasi I:tä sisältävät vasta-aine-lääkekonjugaatit (ADC:t) jne.

4. Saatu muita antineoplastisia hoitoja 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, mukaan lukien systeeminen kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia, intraperitoneaalinen perfuusio kemoterapia, kasvainembolisointi tai interventiivinen kemoterapia jne.
   Suun kautta annettaville PARP-estäjille ja perinteisille kiinalaisille lääkkeille, jotka on tarkoitettu antineoplastiseen hoitoon, peseytymisaika on 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi.
5. Saatu vahvoja sytokromi P450 (CYP3A4) -estäjiä tai indusoijia, tai BCRP-estäjiä (katso Liite 8) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 5 puoliintumisajan sisällä tunnetusta lääkkeestä, kumpi on pidempi.
6. Saatu elävän rokotteen rokotus 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, tai suunniteltu saavan mitä tahansa elävää rokotetta tutkimuksen aikana.
7. Pysyvät haittareaktiot aiemmasta antineoplastisesta hoidosta, jotka eivät ole parantuneet asteelle 0, asteelle 1 tai perustasolle NCI-CTCAE v5.0 -kriteerien mukaan ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista.
   Osallistujat, joilla on ratkaisemattomia, vakaita kroonisia (>3 kuukautta) toksisuuksia, joita ei pidetä turvallisuusriskiksi (esim. kaljuus, hyperpigmentaatio, vitiligo), voidaan ottaa mukaan.

8. Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia, ja muut leikkauksen tyypit, joita tutkija pitää "suurina", pois lukien neulabiopsia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, tai odotettavissa oleva suuri leikkaus tutkimuksen aikana, tai vakavia parantumattomia haavoja, vammoja tai haavauma jne.
   Huomio: Palliatiivinen paikallinen kirurginen hoito eristetyille leesioille on hyväksyttävää.

9. Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antamista, tai kuratiivinen sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä lääkkeen antamista.

10. Mikä tahansa tila, joka vaatii systeemistä kortikosteroidihoitoa (annos >10 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista.
    Osallistujat, jotka saavat nenän kautta, inhalaationa, paikallisesti tai paikallisia glukokortikoidi-injektioita (esim. nivelinjektioita), tai glukokortikoideja anafylaksian ehkäisyyn, voidaan ottaa mukaan.

    Sairaustilat

11. Tunnettu oireellinen keskushermoston (CNS) metastasi ja/tai selkäydinpuristus ja/tai karsinoominen meningiitti, tai anamneesissä leptomeningeaalinen karsinoomatoosi.
    Osallistujat, joilla on oireettomia CNS-metastaseja (ei neurologisia oireita, ei kortikosteroidihoitoa tarvita, ja kaikki metastasileesiot halkaisijaltaan ≤1,5 cm) tai joilla on aivometastaseja, jotka on hoidettu ja ovat vakaat, voidaan harkita mukaanottamista, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät: (a) Mitattava sairaus CNS:n ulkopuolella; (b) Ei keskiaivojen, pontin, pikkuaivojen, aivokalvojen, ydinjatkeen tai selkäydin metastaseja; (c) Vakaa tila vähintään 4 viikkoa ilman uusia tai laajenevia metastaseja (selvästi dokumentoitu kliinisellä todisteella); (d) Kortikosteroidien tai kouristuslääkkeiden keskeyttäminen vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista.
    CNS-lesioita tulisi seurata säännöllisesti tutkimuksen aikana.
12. Anamneesissä kortikosteroidilla hoidettu pneumoniitti, tai anamneesissä muista kliinisesti merkittävistä keuhkosairauksista (esim. interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-infektiivinen keuhkokuume, tai hallitsematon keuhkosairaus kuten keuhkofibroosi, vakava sädepneumoniitti ja akuutti keuhkovaurio), tai osallistujat, joilla on epäilty tällaista sairautta kuvantamisen aikana seulonnassa; kliinisesti merkittävä keuhkotoiminnan heikkeneminen samanaikaisen keuhkosairauden vuoksi, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: mikä tahansa vakava taustalla oleva keuhkosairaus (esim. vakava astma, vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, tai restriktiivinen keuhkosairaus), tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, sidekudossairaus tai tulehduksellinen sairaus, joka saattaa kohdistua keuhkoihin (esim. reumatoiidi arthritis, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.).

13. Seuraavien tilojen esiintyminen:

    1. Infektio, joka vaatii systeemisiä antibiootteja, antiviraaleja tai sienilääkkeitä 2 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista; vakava infektio 4 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen komplikaatioihin, jotka vaativat sairaalahoitoa, sepsis tai vakava keuhkokuume;
    2. Ihmisen immunnpuutostauti (HIV) -infektio, tai HIV-positiivinen (HIV 1/2 Ab positiivinen);
    3. Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B, määritelty hepatiitti B pintaa-antigeenin positiiviseksi (muut antigeeni/vasta-aine tulokset rajoittamattomia) tai vain hepatiitti B ydinvasta-aineen positiiviseksi (negatiivinen hepatiitti B pintavasta-aine ja negatiivinen hepatiitti B e-vasta-aine), HBV DNA kopiomäärällä ≥1×10⁴ kopiota/ml tai ≥2000 IU/ml; akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C, määritelty hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineen positiiviseksi HCV RNA-titterillä, joka ylittää alarajan;
    4. Oireellinen koronavirustauti 2019 (COVID-19) -infektio, joka vaatii hoitoa tai johtaa sairaalahoitoon, kuten kuume, hengitysvaikeus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli jne.;
    5. Aktiivinen tuberkuloosi-infektio, tai tällä hetkellä saava tuberkuloosihoidon vastaista hoitoa, tai saanut tuberkuloosihoidon vastaista hoitoa 1 vuoden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista;
    6. Aktiivinen syfilis-infektio tai latentti syfilis, joka vaatii hoitoa;
    7. Hallitsematon myokardiitti, tai oireellinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta aste II–IV (New York Heart Association [NYHA] -kriteerit), oireellinen tai hallitsematon rytmihäiriö kuten kammiotakykardia, eteisvärinä, kammiovärinä, torsades de pointes jne., QTc-väli >480 ms, henkilökohtainen tai perhehistoria synnynnäisestä pitkästä/lyhyestä QT-oireyhtymästä;
    8. Hallitsematon hypertensio standardoidun hoidon huolimatta tai hallitsematon standardoidun hoidon huolimatta (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg);
    9. Ruoansulatuskanava [viittaa lihasputkeen suusta peräaukkoon, mukaan lukien suuontelo, nielu, ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuoli (duodeeni, jejunum, ileum), paksusuoli (sekum, umpilisäke, colon, peräsuoli) ja peräaukko] tai trachean lumen stentin asennus;
    10. Merkittävä aliravitsemus, kuten vaatii laskimonsisäistä ravitsemustäydennystä aliravitsemuksen vuoksi; paitsi jos aliravitsemus korjattiin >4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.
    11. Anamneesissä syväveritulppa, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista (tulppa, joka johtuu implantoitujen laskimoporttien tai katetriin liittyvästä tromboosista, tai pinnallinen laskimotulppa eivät katsota vakaviksi tromboembolioiksi).
    12. Anamneesissä mikä tahansa arteriaalinen tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, mukaan lukien sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
    13. Verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkkeen antamista, joka oli hengenvaarallinen, vaati verensiirtoa tai vaati invasiivista hoitoa.
    14. Oireellinen lantio/vatsaneste (pois lukien lantio/vatsaneste, joka johtuu munasarjasyövästä itsestään), pleuraaneste tai perikardiaaneste, joka vaatii interventiota (osallistujat, joilla on vakaa, hallittu neste, sallitaan, määriteltynä ei merkittävää nesteen määrän lisääntymistä eikä kliinisiä oireita vähintään 7 päivää dreeniputken poistamisen jälkeen tai ilman dreeniä).
    15. Osallistujat, joilla on sappitien tukos, paitsi jos tukokselle on suoritettu paikallinen hoito (esim. endoskooppinen stentin asennus tai perkutaaninen transhepaattinen dreenaus) ja TBIL on laskenut alle 1,5×ULN.
    16. Maksa-encefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh-luokan B tai korkeampi sirroosi.
    17. Anamneesissä aiempi ruoansulatuskanavan perforaatio tai fistelin muodostuminen, parantumaton ruoansulatuskanavan obstruktio, tai osallistujat, joilla on riski ruoansulatuskanavan obstruktioon tai perforaatioon (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen akuuttiin divertikuliittiin, vatsaontelon abskessiin, anamneesiin vatsasyövästä), osallistujat, joilla on toistuva ruoansulatuskanavan obstruktio (määritelty ≥2 episodiksi ruoansulatuskanavan obstruktiota yhden vuoden sisällä, tai aiempi ruoansulatuskanavan obstruktio 2 peräkkäisenä vuonna), tai anamneesissä seuraavista tiloista: laaja suoliresektio (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio samanaikaisella kroonisella ripulilla), Crohnin tauti, haavainen koliitti tai krooninen ripuli.
    18. Kliinisesti merkittävä proteiinuuria.
    19. Anamneesissä vakava kuiva silmä, meibomin rauhasten sairaus (MGD) ja/tai blefariitti, kuiva keratokonjunktiviitti (KSC), sarveiskalvon häiriöt, jotka aiheuttavat sarveiskalvon parantumattomuutta tai viivästynyttä paranemista, tai makulahäiriöt.
        Tai määritetty keratokonjunktiviitti ja/tai sarveiskalvon haavauma silmätutkimuksessa seulonnassa, ja aktiivisen tai kroonisen sarveiskalvosairauden esiintyminen, muu aktiivinen silmäsairaus, joka vaatii jatkuvaa hoitoa, tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä sarveiskalvosairaus, joka estää riittävän seurannan lääkeindusoituneelle keratopatialle.
14. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai mille tahansa sen komponenteille [mukaan lukien polysorbaatti 80 (II)], tai anamneesissä vakava allerginen reaktio muihin monoklonaalisiin vasta-aineisiin; tunnettu anamneesi platinayliherkkyydestä Kohortille C; tunnettu anamneesi platina- tai bevatsimumabi-yliherkkyydestä Kohortille D; tunnettu anamneesi bevatsimumabi-yliherkkyydestä Kohortille E; ja yliherkkyys sekä CT- että MRI-kontrastiaineille, tai kyvyttömyys kontrastiaine-CT:hen ja kontrastiaine-MRI:hin mistä tahansa syystä.
15. Anamneesissä immunipuutosoireyhtymistä, mukaan lukien synnynnäiset tai hankitut immunipuutosoireyhtymät.
16. Tunnettu anamneesi allogeenisesta elinsiirrosta tai allogeenisestä hematopoieettisesta kantasolusiirrosta.

17. Raskaana olevat tai imettävät naiset.

    Kasvainhistoria

18. Osallistujat, joilla on tunnettu muita pahanlaatuisia kasvaimia, jotka ovat edenneet viimeisen 5 vuoden aikana tai vaativat aktiivista hoitoa.
    Poikkeuksia ovat asianmukaisesti hoidettu ihon basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma tai kohdunkaulan paikallinen karsinooma ilman todisteita taudin uusiutumisesta.

19. Kasvain, joka tunkeutuu ympäröiviin elintärkeisiin elimiin tai kudoksiin (esim. mediastinaaliset suuret verisuonet, ylä- ja alaonttolaskimo, perikardium, sydän, trachea, ruokatorvi jne.) ja/tai riski ruoansulatus-, hengitys- tai muihin fisteleihin mistä tahansa syystä.

    Muut poissulkemiskriteerit

20. Muu akuutti tai krooninen sairaus tai laboratorioepänormaalisuus, joka voi lisätä tutkimukseen osallistumisen tai lääkityksen riskiä, tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa; neurologisten, psyykkisten tai sosiaalisten olosuhteiden esiintyminen, jotka vaikuttavat kokeen noudattamiseen, lisäävät merkittävästi haittatapahtumien riskiä, tai vaikuttavat osallistujan kykyyn antaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
21. Akuutti tai krooninen sairaus tai laboratorioepänormaalisuus, jonka tutkija katsoo sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen, tai mikä tahansa tila, jonka tutkija uskoo häiritsevän tutkimuslääkkeen arviointia, osallistujan turvallisuutta tai tutkimustulosten tulkintaa, tai mikä tahansa muu tila, jonka tutkija uskoo tekevän osallistujan sopimattomaksi tähän tutkimukseen.