Un estudio de SKB518 como monoterapia o terapia combinada en pacientes con tumores malignos ginecológicos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar el consentimiento informado por escrito firmado y demostrar la comprensión y el acuerdo de cumplir con los requisitos del estudio y el calendario de visitas del estudio.

   Edad

2. Tener ≥ 18 años y ≤ 75 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado.

   Tipo de participante y características de la enfermedad

3. Tener un estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 dentro de las 2 semanas previas a la administración de la primera dosis.

4. Tener una neoplasia maligna ginecológica confirmada citológica o histológicamente.

   • Cohorte A: Cáncer de ovario (OC) (incluyendo cáncer de trompa de Falopio y cáncer peritoneal primario) con histología de carcinoma epitelial de ovario, tratado previamente con 2-4 líneas de terapia sistémica, excluyendo cáncer de ovario primario resistente al platino (definido como recidiva o progresión de la enfermedad durante la terapia de primera línea que contenía platino, o recidiva o progresión de la enfermedad que ocurre <182 días desde la última terapia que contenía platino en la primera línea).
   • Cohorte B: Cáncer de cuello uterino o cáncer de endometrio que ha fallado a la terapia estándar o es intolerante a la terapia estándar, o para el cual no existe terapia estándar.
   • Cohorte C: Cáncer de ovario sensible al platino (PSOC) tratado previamente con 2-4 líneas de terapia sistémica.
   • Cohorte D: PSOC tratado previamente con 1-2 líneas de terapia sistémica.
   • Cohorte E Fase de introducción de seguridad: PSOC tratado previamente con 2-4 líneas de terapia sistémica.
   • Cohorte E Fase de expansión: Participantes con PSOC que hayan logrado RC, RP o ED después de 2 líneas de terapia (esquema doble basado en platino combinado con bevacizumab), y requieran aleatorización dentro de las 8 semanas posteriores a la última dosis.

   Los participantes en las Cohortes A, C, D y E con mutaciones conocidas del gen de susceptibilidad al cáncer de mama (BRCA) deben haber recibido terapia con inhibidores de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), a menos que esté contraindicado.

   Nota:

   1. PSOC se define como progresión/recidiva radiográfica que ocurre ≥6 meses después de la última quimioterapia que contenía platino, es decir, el intervalo desde la fecha de la última terapia con platino hasta la evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad según RECIST v1.1 debe ser ≥6 meses (182 días).

   2. Las reglas de conteo de líneas para OC son las siguientes:

      • La terapia adyuvante ± neoadyuvante se considera 1 línea de terapia antineoplásica sistémica.
      • La terapia de mantenimiento (por ejemplo, bevacizumab, inhibidores de PARP) como parte de la terapia antineoplásica de primera línea no se cuenta como una línea separada.
      • Los cambios en el régimen de tratamiento debido a toxicidad por intolerancia en lugar de progresión de la enfermedad se consideran parte de la misma línea de tratamiento previa y no se cuentan como una línea separada.
5. Proporcionar aproximadamente 10-13 portaobjetos de tejido tumoral consecutivos no teñidos durante el período de selección para pruebas de nivel de expresión génica (preferiblemente de tejido obtenido recientemente). Si no hay disponibles muestras de tejido tumoral fresco, se pueden proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas obtenidas dentro de los 2 años previos a la administración de la primera dosis del estudio. Si un participante no puede proporcionar muestras de tejido tumoral archivadas dentro de los 2 años previos a la primera dosis, o no puede proporcionar un número suficiente de portaobjetos de tejido tumoral consecutivos no teñidos, el investigador debe discutir con el monitor médico para determinar si se pueden aceptar muestras de tejido tumoral obtenidas anteriormente o un número reducido de portaobjetos. Los especímenes de biopsia por aspiración con aguja fina o las biopsias con aguja gruesa son insuficientes para pruebas de biomarcadores. Los frotis celulares del drenaje de derrame torácico/abdominal/pélvico/pericárdico centrifugado, y las lesiones óseas sin componentes de tejido blando o de especímenes de tumor óseo descalcificado tampoco son aceptables.
6. Tener al menos una lesión diana según los criterios RECIST v1.1, medida con precisión en la línea de base mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) (se prefiere contraste intravenoso) con un diámetro mayor ≥10 mm (excepto para ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm), y la lesión debe ser adecuada para una medición precisa repetida. Las lesiones ubicadas en áreas previamente irradiadas o que se hayan sometido a biopsia pueden servir como lesiones diana medibles si hay evidencia documentada de progresión de la enfermedad según RECIST v1.1. Las lesiones cerebrales no se consideran lesiones diana.
7. Tener una esperanza de vida estimada ≥12 semanas según la evaluación del investigador.

8. Demostrar función adecuada de la médula ósea, hepática, renal y de coagulación basándose en pruebas de laboratorio realizadas dentro de los 7 días previos a la primera dosis (se requieren pruebas de hematología dentro de los 3 días previos a la primera dosis) [no se permiten tratamientos de apoyo, incluyendo transfusiones, eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), trombopoyetina (TPO), agonistas del receptor de TPO (TPO-RA) e interleucinas, dentro de los 14 días previos a la primera dosis]:

   1. Hematología: Recuento absoluto de neutrófilos (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   2. Función hepática: Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2.5×límite superior de lo normal (ULN); para participantes con metástasis hepáticas, ALT y AST ≤5×ULN; Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN y bilirrubina directa (DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. Función renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1.5×ULN, o depuración de creatinina calculada ≥60 mL/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice 4); Análisis de orina que indique proteína en orina <2+; para participantes con proteína en orina ≥2+ en el análisis de orina basal, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas con contenido de proteína <1 g en 24 horas (si se utilizan ambos métodos de prueba, se usará el valor de la recolección de orina de 24 horas para determinar la elegibilidad);
   4. Función de coagulación: Relación internacional normalizada (INR) ≤1.5; Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) y tiempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN.
9. Tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥50% por ecocardiografía (ECHO) dentro de los 28 días previos a la administración del primer fármaco del estudio.

10. Haber recuperado de todas las toxicidades debidas a terapia previa (es decir, mejorado a Grado 0 o 1, o a los niveles especificados en los criterios de elegibilidad). Se pueden inscribir participantes con toxicidades crónicas estables no resueltas (>3 meses) que no se consideren un riesgo de seguridad (por ejemplo, alopecia, hiperpigmentación, vitíligo).

    Género y requisitos anticonceptivos

11. Los participantes deben acordar usar anticoncepción altamente efectiva durante el tratamiento del estudio.

Nota: La confiabilidad de la abstinencia según lo requerido en los criterios de elegibilidad debe evaluarse en función de la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (por ejemplo, método del calendario, método de la ovulación, método sintotérmico o método postovulatorio) no es un método anticonceptivo aceptable.

Las participantes femeninas elegibles para el estudio deben ser no embarazadas (ver Apéndice 3), no lactantes, y cumplir al menos una de las siguientes condiciones:

• No ser una mujer con potencial de procrear (WOCBP) según se define en el Apéndice 3. O
• Una WOCBP que acuerda seguir la guía anticonceptiva en el Apéndice 3 desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Se excluirá a los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios:

Experiencia previa/actual en estudios

1. Participación en cualquier otro estudio clínico intervencional, excepto estudios observacionales (no intervencionales) o períodos de seguimiento de estudios intervencionales.

   Características de la enfermedad

2. Para participantes con cáncer de ovario, tumores mixtos que contengan componentes sarcomatosos o tumores ováricos limítrofes.

   - Para participantes en las Cohortes C-E, tumores mixtos que contengan componentes de carcinoma seroso de alto grado y otros componentes, o histología endometrioide, de células claras, mucinosa o sarcomatosa, o tumores mixtos que contengan cualquiera de los tipos histológicos anteriores, o tumores ováricos de bajo grado/limítrofes.

   Terapia previa/concomitante

3. Haber recibido previamente cualquiera de los siguientes tratamientos:

   a) Cualquier terapia farmacológica dirigida a la topoisomerasa I, incluyendo irinotecán, clorhidrato de topotecán para inyección, conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs) que contengan topoisomerasa I, etc.

4. Haber recibido otra terapia antineoplásica dentro de las 4 semanas previas a la administración del primer fármaco del estudio, incluyendo quimioterapia sistémica, terapia dirigida, inmunoterapia, quimioterapia intraperitoneal por perfusión, embolización tumoral o quimioterapia intervencional, etc. Para inhibidores de PARP orales y medicinas tradicionales chinas indicadas para terapia antineoplásica, el período de lavado es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo.
5. Haber recibido inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP3A4), o inhibidores de BCRP (ver Apéndice 8) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis o dentro de 5 vidas medias del fármaco conocido, lo que sea más largo.
6. Haber recibido vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas previas a la administración del primer fármaco del estudio, o planificar recibir cualquier vacuna viva durante el estudio.
7. Persistencia de reacciones adversas de terapia antineoplásica previa que no se hayan resuelto a Grado 0, Grado 1 o estado basal según los criterios NCI-CTCAE v5.0 antes de la administración del primer fármaco del estudio. Se pueden inscribir participantes con toxicidades crónicas estables no resueltas (>3 meses) que no se consideren un riesgo de seguridad (por ejemplo, alopecia, hiperpigmentación, vitíligo).

8. Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía, y otros tipos quirúrgicos considerados "mayores" por el investigador, excluyendo biopsia con aguja) dentro de las 4 semanas previas a la administración del primer fármaco del estudio, o cirugía mayor anticipada durante el estudio, o presencia de heridas, traumatismos o úlceras graves no curadas, etc.

   Nota: Se acepta el tratamiento quirúrgico local paliativo para lesiones aisladas.

9. Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco, o radioterapia definitiva dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco.

10. Cualquier condición que requiera terapia con corticosteroides sistémicos (dosis >10 mg/día de prednisolona o equivalente) u otra terapia inmunosupresora dentro de los 14 días previos a la administración del primer fármaco del estudio. Se pueden inscribir participantes que reciban glucocorticoides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares), o glucocorticoides como profilaxis para reacciones de hipersensibilidad.

    Condiciones médicas

11. Metástasis conocida sintomática del sistema nervioso central (SNC) y/o compresión de la médula espinal y/o meningitis carcinomatosa, o antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea. Se pueden considerar para inscripción participantes con metástasis asintomáticas del SNC (sin síntomas neurológicos, sin necesidad de tratamiento con corticosteroides, y todas las lesiones metastásicas con diámetro ≤1.5 cm) o con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas y estén estables si se cumplen todos los siguientes criterios: (a) Enfermedad medible fuera del SNC; (b) Sin metástasis en mesencéfalo, puente, cerebelo, meninges, bulbo raquídeo o médula espinal; (c) Condición estable durante al menos 4 semanas sin metástasis nuevas o en aumento (claramente documentado por evidencia clínica); (d) Interrupción de corticosteroides o anticonvulsivos al menos 2 semanas antes de la administración del primer fármaco del estudio. Las lesiones del SNC deben monitorizarse regularmente durante el estudio.
12. Antecedentes de neumonitis tratada con corticosteroides, o antecedentes de otra enfermedad pulmonar clínicamente significativa (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía no infecciosa o enfermedad pulmonar no controlada como fibrosis pulmonar, neumonitis por radiación grave y lesión pulmonar aguda), o participantes con sospecha de tal enfermedad en imágenes durante la selección; deterioro clínicamente significativo de la función pulmonar debido a enfermedad pulmonar concurrente, incluyendo pero no limitado a: cualquier enfermedad pulmonar subyacente grave (por ejemplo, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave o enfermedad pulmonar restrictiva), o cualquier enfermedad autoinmune, enfermedad del tejido conectivo o enfermedad inflamatoria que potencialmente involucre los pulmones (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.).

13. Presencia de las siguientes condiciones:

    1. Infección que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos dentro de las 2 semanas previas a la administración del primer fármaco del estudio; infección grave dentro de las 4 semanas previas a la administración del primer fármaco del estudio, incluyendo pero no limitado a complicaciones que requieran hospitalización, sepsis o neumonía grave;
    2. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o positivo para VIH (VIH 1/2 Ab positivo);
    3. Hepatitis B activa aguda o crónica, definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo (otros resultados de antígeno/anticuerpo sin restricciones) o solo anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B positivo (anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo e de hepatitis B negativo), con número de copias de ADN del VHB ≥1×10⁴ copias/mL o ≥2000 UI/mL; hepatitis C activa aguda o crónica, definida como anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo con título de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección;
    4. Infección sintomática por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que requiera tratamiento o resulte en hospitalización, como fiebre, disnea, náuseas, vómitos, diarrea, etc.;
    5. Infección activa por tuberculosis, o actualmente recibiendo tratamiento antituberculoso, o haber recibido tratamiento antituberculoso dentro de 1 año previo a la administración del primer fármaco del estudio;
    6. Infección activa por sífilis o sífilis latente que requiera tratamiento;
    7. Miocarditis no controlada, o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática Grado II-IV (criterios de la Asociación de Nueva York [NYHA]), arritmias sintomáticas o no controladas como taquicardia ventricular, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes, etc., intervalo QTc >480 ms, antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo/corto congénito;
    8. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento estandarizado o no controlada a pesar del tratamiento estandarizado (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg);
    9. Tracto gastrointestinal [refiriéndose al tubo muscular desde la boca hasta el canal anal, incluyendo cavidad oral, faringe, esófago, estómago, intestino delgado (duodeno, yeyuno, íleon), intestino grueso (ciego, apéndice, colon, recto) y canal anal] o implantación de stent en la luz traqueal;
    10. Desnutrición significativa, como requerir suplementación nutricional intravenosa debido a desnutrición; excepto si la desnutrición se corrigió >4 semanas antes del primer tratamiento del estudio.
    11. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses previos a la administración del primer fármaco del estudio (la trombosis debida a puertos de acceso venoso implantados o trombosis relacionada con catéter, o trombosis venosa superficial no se consideran tromboembolias graves).
    12. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses previos a la administración del primer fármaco del estudio, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
    13. Sangrado dentro de los 3 meses previos a la administración del primer fármaco del estudio que fuera potencialmente mortal, requiriera transfusión o requiriera tratamiento invasivo.
    14. Derrame pélvico/abdominal sintomático (excluyendo derrame pélvico/abdominal debido al cáncer de ovario en sí), derrame pleural o derrame pericárdico que requiera intervención (se permiten participantes con derrame estable y controlado, definido como sin aumento significativo en el volumen del derrame y sin síntomas clínicos durante al menos 7 días con tubo de drenaje retirado o sin drenaje).
    15. Participantes con obstrucción biliar a menos que se haya realizado tratamiento local para la obstrucción (por ejemplo, colocación de stent endoscópico o drenaje transhepático percutáneo) y la TBIL haya disminuido por debajo de 1.5×ULN.
    16. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis Child-Pugh Clase B o superior.
    17. Antecedentes de perforación gastrointestinal previa o formación de fístula, obstrucción gastrointestinal no curada, o participantes en riesgo de obstrucción o perforación gastrointestinal (incluyendo pero no limitado a diverticulitis aguda, absceso abdominal, antecedentes de cáncer abdominal), participantes con obstrucción gastrointestinal recurrente (definida como ≥2 episodios de obstrucción gastrointestinal dentro de un año, o obstrucción gastrointestinal previa en 2 años consecutivos), o antecedentes de las siguientes condiciones: resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica concurrente), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.
    18. Proteinuria clínicamente significativa.
    19. Antecedentes de ojo seco grave, enfermedad de las glándulas de Meibomio (MGD) y/o blefaritis, queratoconjuntivitis seca (KSC), trastornos corneales que causen falta de cicatrización o cicatrización retardada de la córnea, o trastornos maculares. O determinación de queratoconjuntivitis y/o úlcera corneal en examen oftalmológico durante la selección, y presencia de enfermedad corneal activa o crónica, otra enfermedad ocular activa que requiera tratamiento continuo, o cualquier enfermedad corneal clínicamente significativa que impida una monitorización adecuada de la queratopatía inducida por fármacos.
14. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus componentes [incluyendo polisorbato 80 (II)], o antecedentes de reacción alérgica grave a otros anticuerpos monoclonales; antecedentes conocidos de hipersensibilidad al platino para la Cohorte C; antecedentes conocidos de hipersensibilidad al platino o bevacizumab para la Cohorte D; antecedentes conocidos de hipersensibilidad al bevacizumab para la Cohorte E; e hipersensibilidad a ambos medios de contraste de TC y RM, o incapacidad para someterse a TC con contraste y RM con contraste por cualquier razón.
15. Antecedentes de trastornos de inmunodeficiencia, incluyendo enfermedades de inmunodeficiencia congénitas o adquiridas.
16. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.

17. Mujeres embarazadas o lactantes.

    Antecedentes tumorales

18. Participantes con otras neoplasias malignas conocidas que progresen dentro de los últimos 5 años o requieran tratamiento activo. Excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel tratado adecuadamente, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma cervical in situ sin evidencia de recidiva de la enfermedad.

19. Invasión tumoral de órganos o tejidos vitales circundantes (por ejemplo, grandes vasos mediastínicos, vena cava superior e inferior, pericardio, corazón, tráquea, esófago, etc.) y/o riesgo de fístulas gastrointestinales, respiratorias o de otro tipo debido a cualquier causa.

    Otros criterios de exclusión

20. Presencia de otras enfermedades agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o administración, o interferir con la interpretación de los resultados del estudio; presencia de condiciones neurológicas, psiquiátricas o sociales que afecten el cumplimiento del ensayo, aumenten significativamente el riesgo de eventos adversos o afecten la capacidad del participante para proporcionar consentimiento informado por escrito.
21. Enfermedades agudas o crónicas o anomalías de laboratorio que el investigador considere inadecuadas para la participación en el estudio, o cualquier condición que el investigador crea que interfiere con la evaluación del fármaco del estudio, la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio, o cualquier otra condición que el investigador crea que hace al participante no apto para este estudio.