進行性婦人科悪性腫瘍患者におけるSKB518単剤療法または併用療法に関する研究

対象基準:

1. 署名入りの書面によるインフォームド・コンセントを提供し、研究要件及び研究訪問スケジュールを遵守することの理解と同意を示すこと。

   年齢

2. インフォームド・コンセント署名時に18歳以上75歳以下であること。

   参加者タイプ及び疾患特性

3. 初回投与の2週間以内に、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）Performance Status（PS）が0または1であること。

4. 細胞学的または組織学的に確認された婦人科悪性腫瘍を有すること。

   • コホートA：上皮性卵巣癌組織を有する卵巣癌（OC）（卵管癌及び原発性腹膜癌を含む）、2～4ラインの全身療法を既往に有し、原発性白金耐性卵巣癌（一次プラチナ含有療法中の疾患再発または進行、または一次療法における最後のプラチナ含有療法から182日以内に発生した疾患再発または進行として定義される）を除く。
   • コホートB：標準療法に失敗した、または標準療法に不耐容である、または標準療法が存在しない子宮頸癌または子宮体癌。
   • コホートC：2～4ラインの全身療法を既往に有する白金感受性卵巣癌（PSOC）。
   • コホートD：1～2ラインの全身療法を既往に有する白金感受性卵巣癌（PSOC）。
   • コホートE 安全性導入相：2～4ラインの全身療法を既往に有する白金感受性卵巣癌（PSOC）。
   • コホートE 拡張相：2ラインの治療（プラチナベースの二剤併用療法とベバシズマブの併用）後にCR、PR、またはSDを達成し、最終投与後8週間以内に無作為化が必要なPSOC参加者。

   コホートA、C、D、Eの参加者で既知の乳癌感受性遺伝子（BRCA）変異を有する者は、禁忌でない限り、poly(ADP-ribose) polymerase（PARP）阻害剤療法を受けたことがなければならない。

   注記:

   1. PSOCは、最後のプラチナ含有化学療法後6ヶ月以上（182日以上）に発生した画像上の進行/再発として定義される。すなわち、最後のプラチナ療法の日からRECIST v1.1による疾患進行の画像証拠までの期間は6ヶ月以上（182日以上）でなければならない。

   2. OCのラインカウントルールは以下の通り:

      • 補助療法±術前療法は、1ラインの全身性抗腫瘍療法とみなされる。
      • 前線抗腫瘍療法の一部としての維持療法（例：ベバシズマブ、PARP阻害剤）は別ラインとしてカウントされない。
      • 疾患進行ではなく不耐容毒性による治療レジメンの変更は、同じ既往治療ラインの一部とみなされ、別ラインとしてカウントされない。
5. スクリーニング期間中に、遺伝子発現レベル検査のために約10～13枚の未染色連続腫瘍組織スライドを提供すること（可能であれば最近得られた組織から）。新鮮腫瘍組織サンプルが利用できない場合は、初回研究投与の2年前以内に得られたアーカイブ腫瘍組織サンプルを提供してもよい。参加者が初回投与の2年前以内のアーカイブ腫瘍組織サンプルを提供できない場合、または十分な数の未染色連続腫瘍組織スライドを提供できない場合、治験責任医師は医学モニターと協議し、以前に得られた腫瘍組織サンプルまたはスライド数の減少が受け入れられるかどうかを判断しなければならない。細針吸引生検標本またはコア生検はバイオマーカー検査には不十分である。遠心分離された胸腔/腹腔/骨盤腔/心嚢液ドレナージの細胞塗抹標本、および軟部組織成分を伴わない骨病変または脱灰骨腫瘍標本も受け入れられない。
6. RECIST v1.1基準に基づき、少なくとも1つの標的病変を有し、ベースライン時にコンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）（静脈内造影剤推奨）により正確に測定され、最長径が10mm以上（リンパ節を除く、短径15mm以上でなければならない）であり、かつ病変が繰り返し正確な測定に適していること。以前に照射された領域にある、または生検を受けた病変は、RECIST v1.1に基づく疾患進行の文書化された証拠がある場合、測定可能な標的病変として機能し得る。脳病変は標的病変とはみなされない。
7. 治験責任医師により評価された推定余命が12週間以上であること。

8. 初回投与の7日前以内（血液学検査は初回投与の3日前以内）に行われた臨床検査に基づき、十分な骨髄、肝、腎、凝固機能を示すこと（初回投与の14日前以内の支持療法、輸血、エリスロポエチン（EPO）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、トロンボポエチン（TPO）、TPO受容体作動薬（TPO-RA）、及びインターロイキンを含む、は許可されない）:

   1. 血液学：好中球絶対数（NEUT）≧1.5×10⁹/L；血小板数（PLT）≧100×10⁹/L；ヘモグロビン（Hb）≧90 g/L；
   2. 肝機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≦2.5×正常上限（ULN）；肝転移を有する参加者では、ALT及びAST≦5×ULN；総ビリルビン（TBIL）≦1.5×ULN及び直接ビリルビン（DBIL）≦1.5×ULN；
   3. 腎機能：血清クレアチニン（Cr）≦1.5×ULN、またはCockcroft-Gault式（付録4参照）を用いた推算クレアチニンクリアランス≧60 mL/min；尿蛋白＜2+を示す尿検査；ベースライン尿検査で尿蛋白≧2+の参加者では、24時間尿中蛋白量＜1 gの24時間尿採尿を行うべきである（両方の検査方法が使用された場合、24時間尿採尿値が適格性を決定するために使用される）；
   4. 凝固機能：国際標準化比（INR）≦1.5；活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）及びプロトロンビン時間（PT）≦1.5×ULN。
9. 初回研究薬投与の28日前以内の心エコー図（ECHO）による左室駆出率（LVEF）≧50%であること。

10. 既往治療による全ての毒性から回復していること（すなわち、グレード0または1、または適格基準で指定されたレベルまで改善）。未解決の安定した慢性（3ヶ月以上）毒性で安全性リスクとみなされないもの（例：脱毛、色素沈着、白斑）を有する参加者は登録可能である。

    性別及び避妊要件

11. 参加者は研究治療中に高度に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。

注記：適格基準で要求される禁欲の信頼性は、臨床研究の期間及び参加者の好みと通常の生活様式に基づき評価されなければならない。周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵法、症状体温法、または排卵後法）は受け入れられる避妊法ではない。

研究参加の適格な女性参加者は、非妊娠（付録3参照）、非授乳で、かつ以下の条件の少なくとも1つを満たさなければならない：

• 付録3で定義される妊娠可能女性（WOCBP）でない。または
• インフォームド・コンセント署名時から研究治療最終投与後少なくとも6ヶ月まで、付録3の避妊ガイダンスに従うことに同意するWOCBP。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす参加者は除外される：

既往/現在の研究経験

1. 観察（非介入）研究または介入研究のフォローアップ期間を除く、他のいかなる介入臨床研究への参加。

   疾患特性

2. 卵巣癌参加者において、肉腫様成分を含む混合腫瘍または境界悪性卵巣腫瘍。

   - コホートC-Eの参加者において、高悪性度漿液性癌成分と他の成分を含む混合腫瘍、または子宮内膜様、明細胞、粘液性、または肉腫様組織型、または上記の組織型のいずれかを含む混合腫瘍、または低悪性度/境界悪性卵巣腫瘍。

   既往/併用療法

3. 以下の治療のいずれかを既往に受けていること：

   a) イリノテカン、注射用塩酸トポテカン、トポイソメラーゼIを含む抗体薬物複合体（ADC）など、トポイソメラーゼIを標的とするいかなる薬物療法。

4. 初回研究薬投与の4週間以内に、全身化学療法、標的療法、免疫療法、腹腔内灌流化学療法、腫瘍塞栓術、または介入化学療法など、他の抗腫瘍療法を受けていること。経口PARP阻害剤及び抗腫瘍療法適応の漢方薬については、休薬期間は2週間または5半減期のいずれか長い方である。
5. 初回投与の2週間以内または既知の薬物の5半減期以内（いずれか長い方）に、強力なシトクロムP450（CYP3A4）阻害剤または誘導剤、またはBCRP阻害剤（付録8参照）を受けていること。
6. 初回研究薬投与の4週間以内に生ワクチン接種を受けていること、または研究中にいかなる生ワクチンを受ける計画があること。
7. 初回研究薬投与前に、NCI-CTCAE v5.0基準に基づき、グレード0、グレード1、またはベースライン状態まで解決していない既往抗腫瘍療法からの有害反応が持続していること。未解決の安定した慢性（3ヶ月以上）毒性で安全性リスクとみなされないもの（例：脱毛、色素沈着、白斑）を有する参加者は登録可能である。

8. 初回研究薬投与の4週間以内の大手術（開頭術、開胸術、または開腹術、及び治験責任医師が「大手術」とみなすその他の外科的タイプ、針生検を除く）、または研究期間中の予定される大手術、または重大な未治癒創傷、外傷、または潰瘍などの存在。

   注記：孤立性病変に対する緩和的局所外科治療は許容される。

9. 初回投与の2週間以内の緩和的放射線療法、または初回投与の4週間以内の根治的放射線療法。

10. 初回研究薬投与の14日前以内に、全身性コルチコステロイド療法（プレドニゾロン10 mg/日相当量以上）または他の免疫抑制療法を必要とするいかなる状態。

    経鼻、吸入、局所、または局所グルココルチコイド注射（例：関節内注射）を受けている、または過敏反応予防としてグルココルチコイドを使用している参加者は登録可能である。

    医学的状態

11. 既知の症候性中枢神経系（CNS）転移および/または脊髄圧迫および/または癌性髄膜炎、または癌性髄膜炎の既往。無症候性CNS転移（神経症状なし、コルチコステロイド治療不要、全ての転移病変の直径≦1.5 cm）を有する、または治療済みで安定している脳転移を有する参加者は、以下の基準を全て満たす場合に登録が考慮され得る：（a）CNS外の測定可能な疾患；（b）中脳、橋、小脳、髄膜、延髄、または脊髄転移がない；（c）少なくとも4週間安定しており、新規または増大する転移がない（臨床的証拠により明確に文書化）；（d）初回研究薬投与の少なくとも2週間前にコルチコステロイドまたは抗けいれん薬を中止している。CNS病変は研究中に定期的にモニターされるべきである。
12. コルチコステロイド治療歴を有する肺炎、または他の臨床的に有意な肺疾患の既往（例：間質性肺疾患、非感染性肺炎、または肺線維症、重度の放射線肺炎、急性肺損傷などの制御不能な肺疾患）、またはスクリーニング中の画像でそのような疾患が疑われる参加者；併存肺疾患による臨床的に有意な肺機能障害、以下に限定されない：いかなる重大な基礎肺疾患（例：重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患、または拘束性肺疾患）、または肺に関与する可能性のあるいかなる自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症性疾患（例：関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）。

13. 以下の状態の存在：

    1. 初回研究薬投与の2週間以内に全身性抗生物質、抗ウイルス剤、または抗真菌剤を必要とする感染症；初回研究薬投与の4週間以内の重篤な感染症、入院を必要とする合併症、敗血症、または重度の肺炎を含むがこれらに限定されない；
    2. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、またはHIV陽性（HIV 1/2抗体陽性）；
    3. 急性または慢性活動性B型肝炎、B型肝炎表面抗原陽性（他の抗原/抗体結果は制限なし）またはB型肝炎コア抗体のみ陽性（B型肝炎表面抗体陰性及びB型肝炎e抗体陰性）と定義され、HBV DNAコピー数≧1×10⁴ copies/mLまたは≧2000 IU/mL；急性または慢性活動性C型肝炎、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNA力価が検出下限以上と定義される；
    4. 治療を必要とする、または入院を要する症候性コロナウイルス病2019（COVID-19）感染、発熱、呼吸困難、悪心、嘔吐、下痢など；
    5. 活動性結核感染、または現在抗結核治療を受けている、または初回研究薬投与の1年前以内に抗結核治療を受けた；
    6. 活動性梅毒感染または治療を必要とする潜伏梅毒；
    7. 制御不能な心筋炎、または症候性うっ血性心不全グレードII-IV（ニューヨーク心臓協会[NYHA]基準）、心室頻拍、心房細動、心室細動、トルサード・ド・ポワントなどの症候性または制御不能な不整脈、QTc間隔＞480 ms、先天性長/短QT症候群の個人または家族歴；
    8. 標準治療にもかかわらず制御不能な高血圧、または標準治療にもかかわらず制御不能（収縮期血圧≧160 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHg）；
    9. 消化管[口腔から肛門管までの筋性管を指し、口腔、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、虫垂、結腸、直腸）、及び肛門管を含む]または気管腔内ステント留置；
    10. 重大な栄養失調、栄養失調による静脈内栄養補給を必要とするなど；ただし、栄養失調が初回研究治療の4週間以上前に是正された場合は除く。
    11. 初回研究薬投与の3ヶ月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはいかなる他の重篤な血栓塞栓症の既往（留置型静脈アクスポートまたはカテーテル関連血栓症による血栓症、または表在静脈血栓症は重篤な血栓塞栓症とはみなされない）。
    12. 初回研究薬投与の6ヶ月以内のいかなる動脈血栓塞栓性イベントの既往、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、または一過性脳虚血発作を含む。
    13. 初回研究薬投与の3ヶ月以内の生命を脅かす、輸血を必要とする、または侵襲的治療を必要とする出血。
    14. 介入を必要とする症候性骨盤/腹腔水（卵巣癌自体による骨盤/腹腔水を除く）、胸水、または心嚢水（安定した制御された水を有する参加者は許可される、水量の有意な増加がなく、少なくとも7日間臨床症状がなく、ドレナージチューブが除去されている、またはドレナージなしと定義される）。
    15. 胆道閉塞を有する参加者、閉塞に対する局所治療（例：内視鏡的ステント留置または経皮経肝的ドレナージ）が行われ、TBILが1.5×ULN未満に低下している場合を除く。
    16. 肝性脳症、肝腎症候群、またはChild-Pugh分類B以上の肝硬変。
    17. 既往の胃腸穿孔または瘻孔形成、未治癒の胃腸閉塞、または胃腸閉塞または穿孔のリスクを有する参加者（急性憩室炎、腹部膿瘍、腹部癌の既往を含むがこれらに限定されない）、再発性胃腸閉塞（1年以内に2回以上の胃腸閉塞エピソード、または連続する2年間に既往の胃腸閉塞と定義される）を有する参加者、または以下の状態の既往：広範囲腸切除（部分結腸切除または広範囲小腸切除と慢性下痢の併存）、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢。
    18. 臨床的に有意な蛋白尿。
    19. 重度のドライアイ、マイボーム腺疾患（MGD）および/または眼瞼炎、乾性角結膜炎（KSC）、角膜の非治癒または遅延治癒を引き起こす角膜障害、または黄斑障害の既往。または、スクリーニング中の眼科検査で角結膜炎および/または角膜潰瘍と判定され、活動性または慢性の角膜疾患、継続的治療を必要とする他の活動性眼疾患、または薬物誘発性角膜症の適切なモニタリングを妨げるいかなる臨床的に有意な角膜疾患の存在。
14. 研究薬またはそのいずれかの成分[ポリソルベート80（II）を含む]に対する既知の過敏症、または他のモノクローナル抗体に対する重篤なアレルギー反応の既往；コホートCにおける既知のプラチナ過敏症の既往；コホートDにおける既知のプラチナまたはベバシズマブ過敏症の既往；コホートEにおける既知のベバシズマブ過敏症の既往；及びCT及びMRI造影剤の両方に対する過敏症、またはいかなる理由による造影CT及び造影MRIの実施不能。
15. 先天性または後天性免疫不全疾患を含む免疫不全障害の既往。
16. 既知の同種臓器移植または同種造血幹細胞移植の既往。

17. 妊娠中または授乳中の女性。

    腫瘍歴

18. 過去5年以内に進行している、または積極的治療を必要とする既知の他の悪性腫瘍を有する参加者。例外として、適切に治療された皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、または疾患再発の証拠のない子宮頸部上皮内癌を含む。

19. 周囲の重要臓器または組織（例：縦隔大血管、上下大静脈、心膜、心臓、気管、食道など）への腫瘍浸潤、および/またはいかなる原因による胃腸、呼吸器、または他の瘻孔のリスク。

    その他の除外基準

20. 研究参加または投与のリスクを増加させる、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある他の急性または慢性疾患または臨床検査異常の存在；試験遵守に影響を与える、有害事象のリスクを著しく増加させる、または参加者の書面によるインフォームド・コンセント提供能力に影響を与える神経学的、精神的、または社会的状態の存在。
21. 治験責任医師が研究参加に不適切と判断する急性または慢性疾患または臨床検査異常、または治験責任医師が研究薬の評価、参加者の安全性、または研究結果の解釈を妨げると信じるいかなる状態、または治験責任医師が参加者が本研究に不適切であると信じるいかなる他の状態。