Um Estudo de SKB518 como Monoterapia ou Terapia de Combinação em Doentes com Tumores Malignos Ginecológicos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Fornecer consentimento informado escrito assinado e demonstrar compreensão e concordância em cumprir os requisitos do estudo e o calendário de visitas do estudo.

   Idade

2. Ter ≥ 18 anos e ≤ 75 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

   Tipo de Participante e Características da Doença

3. Ter um Estado de Performance (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dentro das 2 semanas anteriores à primeira administração da dose.

4. Ter uma malignidade ginecológica confirmada citológica ou histologicamente.

   • Cohorte A: Cancro do ovário (OC) (incluindo cancro da trompa de Falópio e cancro peritoneal primário) com histologia de carcinoma epitelial do ovário, previamente tratado com 2-4 linhas de terapia sistémica, excluindo cancro do ovário primário resistente à platina (definido como recidiva ou progressão da doença durante a terapia de primeira linha contendo platina, ou recidiva ou progressão da doença ocorrendo <182 dias após a última terapia contendo platina na primeira linha).
   • Cohorte B: Cancro do colo do útero ou cancro do endométrio que falhou a terapia padrão ou é intolerante à terapia padrão, ou para o qual não existe terapia padrão.
   • Cohorte C: Cancro do ovário sensível à platina (PSOC) previamente tratado com 2-4 linhas de terapia sistémica.
   • Cohorte D: PSOC previamente tratado com 1-2 linhas de terapia sistémica.
   • Cohorte E Fase de Introdução de Segurança: PSOC previamente tratado com 2-4 linhas de terapia sistémica.
   • Cohorte E Fase de Expansão: Participantes com PSOC que alcançaram CR, PR ou SD após 2 linhas de terapia (regime duplo baseado em platina combinado com bevacizumab), e requerem randomização dentro de 8 semanas após a última dose.

   Participantes nas Cohortes A, C, D e E com mutações conhecidas do gene de suscetibilidade ao cancro da mama (BRCA) devem ter recebido terapia com inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), a menos que contraindicado.

   Nota:

   1. PSOC é definido como progressão/recidiva radiográfica ocorrendo ≥6 meses após a última quimioterapia contendo platina, ou seja, o intervalo desde a data da última terapia com platina até evidência radiográfica de progressão da doença por RECIST v1.1 deve ser ≥6 meses (182 dias).

   2. As regras de contagem de linhas para OC são as seguintes:

      • A terapia adjuvante ± neoadjuvante é considerada 1 linha de terapia antineoplásica sistémica.
      • A terapia de manutenção (ex., bevacizumab, inibidores PARP) como parte da terapia antineoplásica de primeira linha não é contada como uma linha separada.
      • Alterações no regime de tratamento devido a toxicidade de intolerância em vez de progressão da doença são consideradas parte da mesma linha de tratamento anterior e não são contadas como uma linha separada.
5. Fornecer aproximadamente 10-13 lâminas de tecido tumoral não coradas consecutivas durante o período de rastreio para teste de nível de expressão génica (preferencialmente de tecido obtido recentemente). Se amostras de tecido tumoral fresco não estiverem disponíveis, podem ser fornecidas amostras de tecido tumoral arquivadas obtidas dentro de 2 anos antes da primeira administração da dose do estudo. Se um participante não puder fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas dentro de 2 anos antes da primeira dose, ou não puder fornecer um número suficiente de lâminas de tecido tumoral não coradas consecutivas, o investigador deve discutir com o monitor médico para determinar se amostras de tecido tumoral obtidas anteriormente ou um número reduzido de lâminas podem ser aceites. Espécimes de biópsia por aspiração com agulha fina ou biópsias de núcleo são insuficientes para teste de biomarcadores. Esfregaços celulares de drenagem de efusão torácica/abdominal/pélvica/pericárdica centrifugada, e lesões ósseas sem componentes de tecido mole ou de espécimes de tumor ósseo descalcificado também são inaceitáveis.
6. Ter pelo menos uma lesão alvo por critérios RECIST v1.1, medida com precisão na linha de base por tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) (contraste intravenoso preferido) com um diâmetro mais longo ≥10 mm (exceto para gânglios linfáticos, que devem ter um eixo curto ≥15 mm), e a lesão deve ser adequada para medição precisa repetida. Lesões localizadas em áreas previamente irradiadas ou que foram submetidas a biópsia podem servir como lesões alvo mensuráveis se houver evidência documentada de progressão da doença por RECIST v1.1. Lesões cerebrais não são consideradas lesões alvo.
7. Ter uma esperança de vida estimada ≥12 semanas conforme avaliado pelo investigador.

8. Demonstrar função adequada da medula óssea, hepática, renal e de coagulação com base em testes laboratoriais realizados dentro de 7 dias antes da primeira dose (testes de hematologia exigidos dentro de 3 dias antes da primeira dose) [tratamentos de suporte, incluindo transfusões, eritropoietina (EPO), fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF), fator estimulante de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), trombopoietina (TPO), agonistas do recetor de TPO (TPO-RA) e interleucinas, não são permitidos dentro de 14 dias antes da primeira dose]:

   1. Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   2. Função hepática: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2.5×limite superior do normal (ULN); para participantes com metástases hepáticas, ALT e AST ≤5×ULN; Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN e bilirrubina direta (DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1.5×ULN, ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apêndice 4); Análise urinária indicando proteína urinária <2+; para participantes com proteína urinária ≥2+ na análise urinária basal, deve ser realizada uma recolha de urina de 24 horas com conteúdo proteico <1 g em 24 horas (se ambos os métodos de teste forem usados, o valor da recolha de urina de 24 horas será usado para determinar elegibilidade);
   4. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤1.5; Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT) ≤1.5×ULN.
9. Ter uma fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥50% por ecocardiografia (ECO) dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.

10. Ter recuperado de todas as toxicidades devido a terapia anterior (ou seja, melhorado para Grau 0 ou 1, ou para níveis especificados nos critérios de elegibilidade). Participantes com toxicidades crónicas estáveis (>3 meses) não resolvidas não consideradas um risco de segurança (ex., alopecia, hiperpigmentação, vitiligo) podem ser inscritos.

    Género e Requisitos Contraceptivos

11. Os participantes devem concordar em usar contraceção altamente eficaz durante o tratamento do estudo.

Nota: A fiabilidade da abstinência conforme exigido nos critérios de elegibilidade deve ser avaliada com base na duração do estudo clínico e no estilo de vida preferido e habitual do participante. Abstinência periódica (ex., método do calendário, método da ovulação, método sintotérmico, ou método pós-ovulação) não é um método contraceptivo aceitável.

Participantes do sexo feminino elegíveis para participação no estudo devem ser não grávidas (ver Apêndice 3), não lactantes, e cumprir pelo menos uma das seguintes condições:

• Não ser uma mulher em idade fértil (WOCBP) como definido no Apêndice 3. OU
• Uma WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice 3 desde o momento da assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

Participantes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos:

Experiência de Estudo Anterior/Atual

1. Participação em qualquer outro estudo clínico intervencional, exceto estudos observacionais (não intervencionais) ou períodos de seguimento de estudos intervencionais.

   Características da Doença

2. Para participantes com cancro do ovário, tumores mistos contendo componentes sarcomatosos ou tumores ováricos borderline.

   - Para participantes nas Cohortes C-E, tumores mistos contendo componentes de carcinoma seroso de alto grau e outros componentes, ou histologia endometrioide, de células claras, mucinosa ou sarcomatosa, ou tumores mistos contendo qualquer um dos tipos histológicos acima, ou tumores ováricos de baixo grau/borderline.

   Terapia Anterior/Concomitante

3. Recebimento anterior de qualquer um dos seguintes tratamentos:

   a) Qualquer terapia medicamentosa direcionada à topoisomerase I, incluindo irinotecano, cloridrato de topotecano para injeção, conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) contendo topoisomerase I, etc.

4. Recebimento de outra terapia antineoplásica dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo quimioterapia sistémica, terapia dirigida, imunoterapia, quimioterapia por perfusão intraperitoneal, embolização tumoral, ou quimioterapia intervencional, etc. Para inibidores PARP orais e medicamentos tradicionais chineses indicados para terapia antineoplásica, o período de washout é de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
5. Recebimento de inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP3A4), ou inibidores BCRP (ver Apêndice 8) dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento conhecido, o que for mais longo.
6. Recebimento de vacinação com vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou planeamento de recebimento de qualquer vacina viva durante o estudo.
7. Persistência de reações adversas de terapia antineoplásica anterior que não tenham resolvido para Grau 0, Grau 1 ou estado basal por critérios NCI-CTCAE v5.0 antes da primeira administração do medicamento do estudo. Participantes com toxicidades crónicas estáveis (>3 meses) não resolvidas não consideradas um risco de segurança (ex., alopecia, hiperpigmentação, vitiligo) podem ser inscritos.

8. Cirurgia maior (craniotomia, toracotomia, ou laparotomia, e outros tipos cirúrgicos considerados "maiores" pelo investigador, excluindo biópsia por agulha) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, ou cirurgia maior antecipada durante o estudo, ou presença de feridas, traumas ou úlceras graves não cicatrizadas, etc.

   Nota: Tratamento cirúrgico local paliativo para lesões isoladas é aceitável.

9. Radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento, ou radioterapia definitiva dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento.

10. Qualquer condição que requeira terapia com corticosteroides sistémicos (dose >10 mg/dia de prednisolona ou equivalente) ou outra terapia imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo. Participantes a receber injeções intranasais, inaladas, tópicas ou locais de glicocorticoides (ex., injeções intra-articulares), ou glicocorticoides como profilaxia para reações de hipersensibilidade podem ser inscritos.

    Condições Médicas

11. Metástase sintomática conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou compressão da medula espinal e/ou meningite carcinomatosa, ou história de carcinomatose leptomeníngea. Participantes com metástases assintomáticas do SNC (sem sintomas neurológicos, sem necessidade de tratamento com corticosteroides, e todas as lesões metastáticas ≤1.5 cm de diâmetro) ou com metástases cerebrais que foram tratadas e estão estáveis podem ser considerados para inscrição se todos os seguintes critérios forem cumpridos: (a) Doença mensurável fora do SNC; (b) Sem metástases do mesencéfalo, ponte, cerebelo, meninges, bulbo raquidiano ou medula espinal; (c) Condição estável por pelo menos 4 semanas sem novas ou metástases em crescimento (claramente documentado por evidência clínica); (d) Descontinuação de corticosteroides ou anticonvulsivantes pelo menos 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo. Lesões do SNC devem ser monitorizadas regularmente durante o estudo.
12. História de pneumonite tratada com corticosteroides, ou história de outra doença pulmonar clinicamente significativa (ex., doença pulmonar intersticial, pneumonia não infeciosa, ou doença pulmonar não controlada como fibrose pulmonar, pneumonite por radiação grave e lesão pulmonar aguda), ou participantes com suspeita de tal doença em imagiologia durante o rastreio; comprometimento clinicamente significativo da função pulmonar devido a doença pulmonar concomitante, incluindo mas não limitado a: qualquer doença pulmonar subjacente grave (ex., asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, ou doença pulmonar restritiva), ou qualquer doença autoimune, doença do tecido conjuntivo, ou doença inflamatória potencialmente envolvendo os pulmões (ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.).

13. Presença das seguintes condições:

    1. Infeção que requeira antibióticos sistémicos, antivirais ou antifúngicos dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo; infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo mas não limitado a complicações que requeiram hospitalização, sépsis, ou pneumonia grave;
    2. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou VIH positivo (Ab VIH 1/2 positivo);
    3. Hepatite B ativa aguda ou crónica, definida como antigénio de superfície da hepatite B positivo (outros resultados de antigénio/anticorpo não restritos) ou apenas anticorpo do núcleo da hepatite B positivo (anticorpo de superfície da hepatite B negativo e anticorpo e da hepatite B negativo), com número de cópias de ADN do VHB ≥1×10⁴ cópias/mL ou ≥2000 UI/mL; hepatite C ativa aguda ou crónica, definida como anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com título de ARN do VHC acima do limite inferior de deteção;
    4. Infeção sintomática por doença de coronavírus 2019 (COVID-19) que requeira tratamento ou resulte em hospitalização, como febre, dispneia, náuseas, vómitos, diarreia, etc.;
    5. Infeção tuberculosa ativa, ou atualmente a receber tratamento anti-tuberculose, ou recebeu tratamento anti-tuberculose dentro de 1 ano antes da primeira administração do medicamento do estudo;
    6. Infeção sifilítica ativa ou sífilis latente que requeira tratamento;
    7. Miocardite não controlada, ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática Grau II-IV (critérios da New York Heart Association [NYHA]), arritmias sintomáticas ou não controladas como taquicardia ventricular, fibrilhação auricular, fibrilhação ventricular, torsades de pointes, etc., intervalo QTc >480 ms, história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo/curto congénito;
    8. Hipertensão não controlada apesar de tratamento padronizado ou não controlada apesar de tratamento padronizado (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg);
    9. Implantação de stent no trato gastrointestinal [referindo-se ao tubo muscular da boca ao canal anal, incluindo cavidade oral, faringe, esófago, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno, íleo), intestino grosso (ceco, apêndice, cólon, reto) e canal anal] ou lúmen traqueal;
    10. Desnutrição significativa, como requerendo suplementação nutricional intravenosa devido a desnutrição; exceto se a desnutrição foi corrigida >4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.
    11. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar, ou qualquer outra tromboembolia grave dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo (trombose devido a portos de acesso venoso implantados ou trombose relacionada com cateter, ou trombose venosa superficial não são consideradas tromboembolias graves).
    12. História de qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ou ataque isquémico transitório.
    13. Hemorragia dentro de 3 meses antes da primeira administração do medicamento do estudo que foi com risco de vida, requerendo transfusão, ou requerendo tratamento invasivo.
    14. Efusão pélvica/abdominal sintomática (excluindo efusão pélvica/abdominal devido ao próprio cancro do ovário), efusão pleural ou efusão pericárdica que requeira intervenção (participantes com efusão estável, controlada são permitidos, definida como nenhum aumento significativo no volume de efusão e sem sintomas clínicos por pelo menos 7 dias com tubo de drenagem removido ou sem drenagem).
    15. Participantes com obstrução biliar a menos que tratamento local para a obstrução tenha sido realizado (ex., colocação de stent endoscópico ou drenagem percutânea transhepática) e TBIL tenha diminuído para abaixo de 1.5×ULN.
    16. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal, ou cirrose Child-Pugh Classe B ou superior.
    17. História de perfuração gastrointestinal anterior ou formação de fístula, obstrução gastrointestinal não cicatrizada, ou participantes em risco de obstrução ou perfuração gastrointestinal (incluindo mas não limitado a diverticulite aguda, abcesso abdominal, história de cancro abdominal), participantes com obstrução gastrointestinal recorrente (definida como ≥2 episódios de obstrução gastrointestinal dentro de um ano, ou obstrução gastrointestinal anterior em 2 anos consecutivos), ou história das seguintes condições: ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crónica concomitante), doença de Crohn, colite ulcerosa, ou diarreia crónica.
    18. Proteinúria clinicamente significativa.
    19. História de olho seco grave, doença da glândula meibomiana (MGD) e/ou blefarite, ceratoconjuntivite sicca (KSC), distúrbios da córnea causando não cicatrização ou cicatrização tardia da córnea, ou distúrbios maculares. Ou determinação de ceratoconjuntivite e/ou úlcera da córnea no exame oftalmológico durante o rastreio, e presença de doença da córnea ativa ou crónica, outra doença ocular ativa que requeira tratamento contínuo, ou qualquer doença da córnea clinicamente significativa que impeça monitorização adequada de ceratopatia induzida por fármacos.
14. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo ou qualquer um dos seus componentes [incluindo polissorbato 80 (II)], ou história de reação alérgica grave a outros anticorpos monoclonais; história conhecida de hipersensibilidade à platina para a Cohorte C; história conhecida de hipersensibilidade à platina ou bevacizumab para a Cohorte D; história conhecida de hipersensibilidade ao bevacizumab para a Cohorte E; e hipersensibilidade a ambos os agentes de contraste de TC e RM, ou incapacidade de realizar TC com contraste e RM com contraste por qualquer razão.
15. História de distúrbios de imunodeficiência, incluindo doenças de imunodeficiência congénitas ou adquiridas.
16. História conhecida de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.

17. Mulheres grávidas ou lactantes.

    História Tumoral

18. Participantes com outras malignidades conhecidas progredindo nos últimos 5 anos ou requerendo tratamento ativo. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma de células escamosas da pele, ou carcinoma in situ do colo do útero sem evidência de recidiva da doença.

19. Invasão tumoral de órgãos ou tecidos vitais circundantes (ex., grandes vasos mediastínicos, veia cava superior e inferior, pericárdio, coração, traqueia, esófago, etc.) e/ou risco de fístulas gastrointestinais, respiratórias ou outras devido a qualquer causa.

    Outros Critérios de Exclusão

20. Presença de outras doenças ou anormalidades laboratoriais agudas ou crónicas que possam aumentar o risco de participação no estudo ou administração, ou interferir com a interpretação dos resultados do estudo; presença de condições neurológicas, psiquiátricas ou sociais que afetem a conformidade do ensaio, aumentem significativamente o risco de eventos adversos, ou afetem a capacidade do participante de fornecer consentimento informado escrito.
21. Doenças ou anormalidades laboratoriais agudas ou crónicas que o investigador considere inadequadas para participação no estudo, ou qualquer condição que o investigador acredite que interfira com a avaliação do medicamento do estudo, segurança do participante, ou interpretação dos resultados do estudo, ou qualquer outra condição que o investigador acredite torne o participante inadequado para este estudo.