En studie av SKB518 som monoterapi eller kombinasjonsterapi hos pasienter med avanserte gynekologiske ondartede svulster

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke og demonstrer forståelse av og samtykke til å følge studiekravene og studiebesøksplanen.

   Alder

2. Være ≥ 18 år og ≤ 75 år på tidspunktet for informert samtykke-signering.

   Deltakertype og sykdomsegenskaper

3. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på 0 eller 1 innen 2 uker før første doseadministrering.

4. Ha en cytologisk eller histologisk bekreftet gynekologisk malignitet.

   • Kohort A: Eggstokkreft (OC) (inkludert egglederkreft og primær peritoneal kreft) med epitelial eggstokkkarsinom-histologi, tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi, ekskludert primær platina-resistent eggstokkreft (definert som sykdomsgjentakelse eller progresjon under første linje platina-holdig terapi, eller sykdomsgjentakelse eller progresjon som oppstår <182 dager fra siste platina-holdig terapi i første linje).
   • Kohort B: Livmorhalskreft eller endometriekreft som har mislyktes med standardterapi eller er intolerante overfor standardterapi, eller hvor ingen standardterapi eksisterer.
   • Kohort C: Platina-følsom eggstokkreft (PSOC) tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi.
   • Kohort D: PSOC tidligere behandlet med 1-2 linjer systemisk terapi.
   • Kohort E Sikkerhetsinnledningsfase: PSOC tidligere behandlet med 2-4 linjer systemisk terapi.
   • Kohort E Utvidelsesfase: PSOC-deltakere som har oppnådd CR, PR eller SD etter 2 linjer terapi (platinum-basert dobbeltregime kombinert med bevacizumab), og som krever randomisering innen 8 uker etter siste dose.

   Deltakere i kohort A, C, D og E med kjente brystkreft-susceptibilitetsgen (BRCA)-mutasjoner må ha mottatt poly(ADP-ribose) polymerase (PARP)-hemmerterapi, med mindre det er kontraindisert.

   Merk:

   1. PSOC er definert som radiografisk progresjon/gjentakelse som oppstår ≥6 måneder etter siste platina-holdig kjemoterapi, dvs. intervallet fra datoen for siste platina-terapi til radiografisk bevis på sykdomsprogresjon per RECIST v1.1 bør være ≥6 måneder (182 dager).

   2. Linjetellingsregler for OC er som følger:

      • Adjuvant ± neoadjuvant terapi regnes som 1 linje systemisk antineoplastisk terapi.
      • Vedlikeholdsterapi (f.eks. bevacizumab, PARP-hemmere) som del av første linje antineoplastisk terapi telles ikke som en separat linje.
      • Behandlingsregimeendringer på grunn av intoleransetoksistet snarere enn sykdomsprogresjon regnes som del av samme tidligere behandlingslinje og telles ikke som en separat linje.
5. Tilfør omtrent 10-13 ufargede påfølgende vevsslidder av tumorvev under screeningsperioden for genuttrykksnivåtesting (helst fra nylig innhentet vev).
   Hvis friske tumorvevsprøver ikke er tilgjengelige, kan arkiverte tumorvevsprøver innhentet innen 2 år før første studiedoseadministrering leveres.
   Hvis en deltaker ikke kan levere arkiverte tumorvevsprøver innen 2 år før første dose, eller ikke kan levere et tilstrekkelig antall ufargede påfølgende tumorvevsslidder, må forskeren diskutere med medisinsk monitor for å avgjøre om tidligere innhentede tumorvevsprøver eller et redusert antall slidder kan aksepteres.
   Fintnålspunksjonsbiopiprøver eller kjernebiopsier er utilstrekkelige for biomarkertesting.
   Cellesmør fra sentrifugert thorax/abdominal/bekken/perikardial effusjonsdrenering, og beinlesjoner uten mykvevskomponenter eller fra dekalsifiserte beintumorprøver er også uakseptable.
6. Ha minst én mållesjon per RECIST v1.1-kriterier, nøyaktig målt ved baseline ved datortomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) (intravenøs kontrast foretrukket) med en lengste diameter ≥10 mm (unntatt lymfeknuter, som må ha en kort akse ≥15 mm), og lesjonen må være egnet for gjentatt nøyaktig måling.
   Lesjoner lokalisert i tidligere bestrålte områder eller som har gjennomgått biopsi kan tjene som målbare mållesjoner hvis det er dokumentert bevis på sykdomsprogresjon per RECIST v1.1.
   Hjernelasjoner regnes ikke som mållesjoner.
7. Ha en estimert forventet levetid ≥12 uker som vurdert av forskeren.

8. Demonstrer tilstrekkelig benmarg, levers, nyres og koagulasjonsfunksjon basert på laboratorietester utført innen 7 dager før første dose (hematologitester kreves innen 3 dager før første dose) [støttende behandlinger, inkludert transfusjoner, erytropoietin (EPO), granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF), granulocyt-makrofag-koloni-stimulerende faktor (GM-CSF), trombopoietin (TPO), TPO-reseptoragonister (TPO-RA) og interleukiner, er ikke tillatt innen 14 dager før første dose]:

   1. Hematologi: Absolutt neutrofilantall (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; Blodplatemengde (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Leverfunksjon: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2.5×øvre normalgrense (ULN); for deltakere med levermetastaser, ALT og AST ≤5×ULN; Totalt bilirubin (TBIL) ≤1.5×ULN og direkte bilirubin (DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. Nyrefunksjon: Serumkreatinin (Cr) ≤1.5×ULN, eller beregnet kreatininclearance ≥60 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (se Vedlegg 4); Urinanalyse som indikerer urinprotein <2+; for deltakere med urinprotein ≥2+ på baseline urinanalyse, bør en 24-timers urinsamling utføres med proteininnhold <1 g på 24 timer (hvis begge testmetoder brukes, vil 24-timers urinsamlingsverdien brukes for å fastslå kvalifikasjon);
   4. Koagulasjonsfunksjon: Internasjonal normalisert ratio (INR) ≤1.5; Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) og protrombin tid (PT) ≤1.5×ULN.
9. Ha en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50% ved ekkokardiografi (ECHO) innen 28 dager før første studiemedisinadministrering.

10. Ha restituert fra alle toksisiteter på grunn av tidligere terapi (dvs. forbedret til Grad 0 eller 1, eller til nivåer spesifisert i kvalifikasjonskriteriene).
    Deltakere med uløste, stabile kroniske (>3 måneder) toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko (f.eks. hårtap, hyperpigmentering, vitiligo) kan inkluderes.

    Kjønn og prevensjonskrav

11. Deltakere må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjon under studiebehandling.

Merk: Påliteligheten av avholdenhet som kreves i kvalifikasjonskriteriene må evalueres basert på varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil.
Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendermetode, eggløsningsmetode, symptotermisk metode eller post-ovulasjonsmetode) er ikke en akseptabel prevensjonsmetode.

Kvinnelige deltakere som er kvalifisert for studiedeltakelse må være ikke-gravide (se Vedlegg 3), ikke-ammer, og oppfylle minst ett av følgende vilkår:

• Ikke en kvinne med barnføringspotensial (WOCBP) som definert i Vedlegg 3. ELLER
• En WOCBP som samtykker til å følge prevensjonsveiledningen i Vedlegg 3 fra tidspunktet for informert samtykke-signering gjennom minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandling.

Eksklusjonskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert:

Tidligere/nåværende studieerfaring

1. Deltakelse i enhver annen intervensjonell klinisk studie, unntatt observasjonsstudier (ikke-intervensjonelle) eller oppfølgingsperioder av intervensjonelle studier.

   Sykdomsegenskaper

2. For deltakere med eggstokkreft, blandede tumorer som inneholder sarkomatøse komponenter eller borderline eggstokktumorer.

   - For deltakere i kohort C-E, blandede tumorer som inneholder høggradig serøst karsinomkomponenter og andre komponenter, eller endometrioid, klar celle, mucinøs eller sarkomatøs histologi, eller blandede tumorer som inneholder noen av ovennevnte histologiske typer, eller lavgradige/borderline eggstokktumorer.

   Tidligere/samtidig terapi

3. Tidligere mottak av noen av følgende behandlinger:

   a) Enhver legemiddelterapi rettet mot topoisomerase I, inkludert irinotekan, topotekanhydroklorid for injeksjon, antistoff-legemiddelkonjugater (ADCs) som inneholder topoisomerase I, etc.

4. Mottak av annen antineoplastisk terapi innen 4 uker før første studiemedisinadministrering, inkludert systemisk kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, intraperitoneal perfusjonskjemoterapi, tumorembolisering, eller intervensjonell kjemoterapi, etc.
   For orale PARP-hemmere og tradisjonelle kinesiske medisiner indikert for antineoplastisk terapi, er utvaskingsperioden 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst.
5. Mottak av sterke cytochrom P450 (CYP3A4)-hemmere eller indusere, eller BCRP-hemmere (se Vedlegg 8) innen 2 uker før første dose eller innen 5 halveringstider av det kjente legemiddelet, avhengig av hva som er lengst.
6. Mottak av levende vaksinevaksinasjon innen 4 uker før første studiemedisinadministrering, eller planlagt mottak av enhver levende vaksine under studien.
7. Vedvarende bivirkninger fra tidligere antineoplastisk terapi som ikke har løst seg til Grad 0, Grad 1, eller baselinestatus per NCI-CTCAE v5.0-kriterier før første studiemedisinadministrering.
   Deltakere med uløste, stabile kroniske (>3 måneder) toksisiteter som ikke anses som en sikkerhetsrisiko (f.eks. hårtap, hyperpigmentering, vitiligo) kan inkluderes.

8. Stor kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi, og andre kirurgiske typer ansett som "store" av forskeren, unntatt nålbiopsi) innen 4 uker før første studiemedisinadministrering, eller forventet stor kirurgi under studien, eller tilstedeværelse av alvorlige uhelbredede sår, traumer, eller sår, etc.
   Merk: Palliativ lokal kirurgisk behandling for isolerte lesjoner er akseptabelt.

9. Palliativ stråleterapi innen 2 uker før første medisinadministrering, eller definitiv stråleterapi innen 4 uker før første medisinadministrering.

10. Enhver tilstand som krever systemisk kortikosteroidterapi (dose >10 mg/dag prednisolon eller ekvivalent) eller annen immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første studiemedisinadministrering.
    Deltakere som mottar intranasale, inhalerte, topiske eller lokale glukokortikoidinjeksjoner (f.eks. intraartikulære injeksjoner), eller glukokortikoider som profylakse for hypersensitivitetsreaksjoner kan inkluderes.

    Medisinske tilstander

11. Kjent symptomatisk sentralnervesystem (CNS)-metastase og/eller ryggmargskomprensjon og/eller karcinomatøs meningitt, eller historie med leptomeningeal karcinomatose.
    Deltakere med asymptomatiske CNS-metastaser (ingen nevrologiske symptomer, ingen kortikosteroidbehandling kreves, og alle metastatiske lesjoner ≤1.5 cm i diameter) eller med hjernemetastaser som har blitt behandlet og er stabile kan vurderes for inkludering hvis alle følgende kriterier er oppfylt: (a) Målbar sykdom utenfor CNS; (b) Ingen mellomhjernen, pons, cerebellum, meningene, medulla oblongata eller ryggmargmetastaser; (c) Stabil tilstand i minst 4 uker uten nye eller forstørrede metastaser (klart dokumentert av klinisk bevis); (d) Opphør av kortikosteroider eller antikonvulsiva minst 2 uker før første studiemedisinadministrering.
    CNS-lesjoner bør overvåkes regelmessig under studien.
12. Historie med kortikosteroid-behandlet pneumonitt, eller historie med annen klinisk signifikant lunge sykdom (f.eks. interstitiell lungesykdom, ikke-infeksiøs pneumoni, eller ukontrollert lungesykdom som lungeskarvev, alvorlig strålepneumonitt, og akutt lunge skade), eller deltakere med mistenkt slik sykdom på bildediagnostikk under screening; klinisk signifikant lungefunksjonsnedsettelse på grunn av samtidig lungesykdom, inkludert men ikke begrenset til: enhver alvorlig underliggende lungesykdom (f.eks. alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, eller restriktiv lungesykdom), eller enhver autoimmun sykdom, bindevevssykdom, eller inflammatorisk sykdom som potensielt involverer lungene (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.).

13. Tilstedeværelse av følgende tilstander:

    1. Infeksjon som krever systemiske antibiotika, antivirale midler eller antimykotika innen 2 uker før første studiemedisinadministrering; alvorlig infeksjon innen 4 uker før første studiemedisinadministrering, inkludert men ikke begrenset til komplikasjoner som krever innleggelse, sepsis, eller alvorlig pneumoni;
    2. Human immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, eller HIV-positiv (HIV 1/2 Ab-positiv);
    3. Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B, definert som positiv hepatitt B-overflateantigen (andre antigen/antistoff-resultater ubegrenset) eller kun positiv hepatitt B-kjerneantistoff (negativ hepatitt B-overflateantistoff og negativ hepatitt B e-antistoff), med HBV DNA-kopiantall ≥1×10⁴ kopier/mL eller ≥2000 IU/mL; akutt eller kronisk aktiv hepatitt C, definert som positiv hepatitt C-virus (HCV)-antistoff med HCV RNA-titer over nedre deteksjonsgrense;
    4. Symptomatisk koronavirus sykdom 2019 (COVID-19)-infeksjon som krever behandling eller resulterer i innleggelse, som feber, dyspné, kvalme, oppkast, diaré, etc.;
    5. Aktiv tuberkuloseinfeksjon, eller for tiden mottar anti-tuberkulosebehandling, eller mottok anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første studiemedisinadministrering;
    6. Aktiv syfilisinfeksjon eller latent syfilis som krever behandling;
    7. Ukontrollert myokarditt, eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt Grad II-IV (New York Heart Association [NYHA]-kriterier), symptomatiske eller ukontrollerte arytmier som ventrikkeltakykardi, atrieflimmer, ventrikkelflimmer, torsades de pointes, etc., QTc-intervall >480 ms, personlig eller familiehistorie med medfødt lang/kort QT-syndrom;
    8. Ukontrollert hypertensjon til tross for standardisert behandling eller ukontrollert til tross for standardisert behandling (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg);
    9. Gastrointestinal kanal [refererer til den muskulære kanalen fra munn til analkanal, inkludert munnhule, svelg, spiserør, mage, tynntarm (duodenum, jejunum, ileum), tykktarm (cecum, blindtarm, colon, rektum), og analkanal] eller tracheal lumen stent-implantasjon;
    10. Signifikant underernæring, som krever intravenøs ernæringstilskudd på grunn av underernæring; unntatt hvis underernæring ble korrigert >4 uker før første studiebehandling.
    11. Historie med dyp venetrombose, lungeemboli, eller annen alvorlig tromboembolisme innen 3 måneder før første studiemedisinadministrering (trombose på grunn av implantert veneport eller kateter-relatert trombose, eller overfladisk venetrombose regnes ikke som alvorlig tromboembolisme).
    12. Historie med enhver arteriell tromboembolisk hendelse innen 6 måneder før første studiemedisinadministrering, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, eller forbigående iskemisk anfall.
    13. Blødning innen 3 måneder før første studiemedisinadministrering som var livstruende, krevde transfusjon, eller krevde invasiv behandling.
    14. Symptomatisk bekken/abdominal effusjon (unntatt bekken/abdominal effusjon på grunn av eggstokkreft selv), pleural effusjon, eller perikardial effusjon som krever intervensjon (deltakere med stabil, kontrollert effusjon er tillatt, definert som ingen signifikant økning i effusjonsvolum og ingen kliniske symptomer i minst 7 dager med dreneringsrør fjernet eller uten drenering).
    15. Deltakere med galleveisobstruksjon med mindre lokal behandling for obstruksjonen har blitt utført (f.eks. endoskopisk stentplassering eller perkutan transhepatisk drenering) og TBIL har sunket til under 1.5×ULN.
    16. Hjernelidelse, hepatorenalt syndrom, eller Child-Pugh Klasse B eller høyere sirkrose.
    17. Historie med tidligere gastrointestinal perforasjon eller fisteldannelse, uhelbredet gastrointestinal obstruksjon, eller deltakere i risiko for gastrointestinal obstruksjon eller perforasjon (inkludert men ikke begrenset til akutt divertikulitt, abdominal absces, historie med abdominal kreft), deltakere med tilbakevendende gastrointestinal obstruksjon (definert som ≥2 episoder av gastrointestinal obstruksjon innen ett år, eller tidligere gastrointestinal obstruksjon i 2 påfølgende år), eller historie med følgende tilstander: omfattende tarmreseksjon (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmsreseksjon med samtidig kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller kronisk diaré.
    18. Klinisk signifikant proteinuri.
    19. Historie med alvorlig tørre øyne, meiboms kjertelsykdom (MGD) og/eller blefaritt, keratokonjunktivitt sicca (KSC), hornhinnelidelser som forårsaker ikke-heling eller forsinket heling av hornhinnen, eller makulalidelser.
        Eller fastsettelse av keratokonjunktivitt og/eller hornhinnesår på øyeundersøkelse under screening, og tilstedeværelse av aktiv eller kronisk hornhinnesykdom, annen aktiv øyesykdom som krever kontinuerlig behandling, eller enhver klinisk signifikant hornhinnesykdom som forhindrer tilstrekkelig overvåking av legemiddel-indusert keratopati.
14. Kjent hypersensitivitet for studiemedisinen eller noen av dens komponenter [inkludert polysorbat 80 (II)], eller historie med alvorlig allergisk reaksjon til andre monoklonale antistoffer; kjent historie med platina-hypersensitivitet for kohort C; kjent historie med platina eller bevacizumab-hypersensitivitet for kohort D; kjent historie med bevacizumab-hypersensitivitet for kohort E; og hypersensitivitet for både CT- og MRI-kontrastmidler, eller manglende evne til å gjennomgå kontrastforsterket CT og kontrastforsterket MRI av en hvilken som helst grunn.
15. Historie med immunsviktlidelser, inkludert medfødte eller ervervede immunsviktsykdommer.
16. Kjent historie med allogen organtransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

17. Gravide eller ammende kvinner.

    Tumorhistorie

18. Deltakere med kjent annen malignitet som har progrediert innen de siste 5 årene eller krever aktiv behandling.
    Unntak inkluderer adekvat behandlet basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden, eller cervikal carcinoma in situ uten bevis på sykdomsgjentakelse.

19. Tumorinvasjon av omkringliggende vitale organer eller vev (f.eks. mediastinale store blodkar, øvre og nedre hulvene, perikardiet, hjerte, luftrør, spiserør, etc.) og/eller risiko for gastrointestinal, respiratorisk, eller annen fistel på grunn av enhver årsak.

    Andre eksklusjonskriterier

20. Tilstedeværelse av andre akutte eller kroniske sykdommer eller laboratorieavvik som kan øke risikoen for studiedeltakelse eller administrering, eller forstyrre tolkning av studieresultater; tilstedeværelse av nevrologiske, psykiske eller sosiale forhold som påvirker prøveoverholdelse, øker risikoen for bivirkninger betydelig, eller påvirker deltakerens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
21. Akutte eller kroniske sykdommer eller laboratorieavvik som forskeren vurderer som uegnet for studiedeltakelse, eller enhver tilstand som forskeren mener forstyrrer evaluering av studiemedisin, deltakersikkerhet, eller tolkning av studieresultater, eller enhver annen tilstand som forskeren mener gjør deltakeren uegnet for denne studien.