Studie SKB518 jako monoterapie nebo kombinované terapie u pacientek s pokročilými gynekologickými maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas a prokázat porozumění a souhlas s dodržováním požadavků studie a harmonogramu návštěv studie.

   Věk

2. Být ≥ 18 let a ≤ 75 let v době podpisu informovaného souhlasu.

   Typ účastníka a charakteristiky onemocnění

3. Mít stav výkonnosti (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 do 2 týdnů před podáním první dávky.

4. Mít cytologicky nebo histologicky potvrzený gynekologický maligní nádor.

   • Kohorta A: Rakovina vaječníků (OC) (včetně rakoviny vejcovodu a primární peritoneální rakoviny) s histologií epiteliálního karcinomu vaječníků, dříve léčená 2-4 liniemi systémové terapie, s výjimkou primární platinou rezistentní rakoviny vaječníků (definované jako recidiva nebo progrese onemocnění během první linie platinou obsahující terapie, nebo recidiva nebo progrese onemocnění vyskytující se <182 dní od poslední platinou obsahující terapie v první linii).
   • Kohorta B: Rakovina děložního čípku nebo rakovina endometria, u které selhala standardní terapie nebo je intolerance na standardní terapii, nebo pro kterou neexistuje standardní terapie.
   • Kohorta C: Platinou senzitivní rakovina vaječníků (PSOC) dříve léčená 2-4 liniemi systémové terapie.
   • Kohorta D: PSOC dříve léčená 1-2 liniemi systémové terapie.
   • Kohorta E Bezpečnostní úvodní fáze: PSOC dříve léčená 2-4 liniemi systémové terapie.
   • Kohorta E Expanzní fáze: Účastnice PSOC, které dosáhly CR, PR nebo SD po 2 liniích terapie (platinou založený dvojitý režim kombinovaný s bevacizumabem), a vyžadují randomizaci do 8 týdnů po poslední dávce.

   Účastnice v kohortách A, C, D a E se známou mutací genu predispozice k rakovině prsu (BRCA) musely podstoupit terapii inhibitorem poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP), pokud to není kontraindikováno.

   Poznámka:

   1. PSOC je definována jako radiografická progrese/recidiva vyskytující se ≥6 měsíců po poslední platinou obsahující chemoterapii, tj. interval od data poslední platinové terapie k radiografickému důkazu progrese onemocnění podle RECIST v1.1 by měl být ≥6 měsíců (182 dní).

   2. Pravidla pro počítání linií pro OC jsou následující:

      • Adjuvantní ± neoadjuvantní terapie je považována za 1 linii systémové antineoplastické terapie.
      • Udržovací terapie (např. bevacizumab, inhibitory PARP) jako součást první linie antineoplastické terapie se nepočítá jako samostatná linie.
      • Změny léčebného režimu z důvodu intolerance toxicity spíše než progrese onemocnění jsou považovány za součást stejné předchozí léčebné linie a nepočítají se jako samostatná linie.
5. Poskytnout přibližně 10-13 neobarvených po sobě jdoucích sklíček nádorové tkáně během screeningového období pro testování úrovně genové exprese (preferovaně z nedávno získané tkáně). Pokud nejsou k dispozici čerstvé vzorky nádorové tkáně, mohou být poskytnuty archivované vzorky nádorové tkáně získané do 2 let před podáním první dávky studie. Pokud účastnice není schopna poskytnout archivované vzorky nádorové tkáně do 2 let před první dávkou, nebo není schopna poskytnout dostatečný počet neobarvených po sobě jdoucích sklíček nádorové tkáně, musí výzkumník prodiskutovat s lékařským dohledem, zda mohou být přijaty dříve získané vzorky nádorové tkáně nebo snížený počet sklíček. Vzorky z biopsie tenkou jehlou nebo jádrové biopsie jsou nedostatečné pro testování biomarkerů. Roztěry buněk z centrifugovaného drenáže hrudního/břišního/pánevního/perikardiálního výpotku a kostní léze bez měkkých tkání nebo z dekalcifikovaných kostních nádorových vzorků jsou také nepřijatelné.
6. Mít alespoň jednu cílovou lézi podle kritérií RECIST v1.1, přesně změřenou v základním stavu pomocí výpočetní tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) (preferováno intravenózní kontrast) s nejdelším průměrem ≥10 mm (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm), a léze musí být vhodná pro opakované přesné měření. Léze umístěné v dříve ozařovaných oblastech nebo které podstoupily biopsii mohou sloužit jako měřitelné cílové léze, pokud existuje dokumentovaný důkaz progrese onemocnění podle RECIST v1.1. Mozkové léze nejsou považovány za cílové léze.
7. Mít odhadovanou délku života ≥12 týdnů podle posouzení výzkumníka.

8. Prokázat adekvátní funkci kostní dřeně, jater, ledvin a srážlivosti na základě laboratorních testů provedených do 7 dnů před první dávkou (hematologické testy vyžadovány do 3 dnů před první dávkou) [podpůrné léčby, včetně transfuzí, erytropoetinu (EPO), granulocytového kolonie stimulujícího faktoru (G-CSF), granulocytárně-makrofágového kolonie stimulujícího faktoru (GM-CSF), trombopoetinu (TPO), agonistů receptoru TPO (TPO-RA) a interleukinů, nejsou povoleny do 14 dnů před první dávkou]:

   1. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (NEUT) ≥1,5×10⁹/L; Počet trombocytů (PLT) ≥100×10⁹/L; Hemoglobin (Hb) ≥90 g/L;
   2. Jaterní funkce: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×horní hranice normálu (ULN); pro účastnice s jaterními metastázami ALT a AST ≤5×ULN; Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN a přímý bilirubin (DBIL) ≤1,5×ULN;
   3. Ledvinová funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, nebo vypočtená clearance kreatininu ≥60 mL/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (viz Příloha 4); Analýza moči ukazující bílkovinu v moči <2+; pro účastnice s bílkovinou v moči ≥2+ v základní analýze moči by měl být proveden 24hodinový sběr moči s obsahem bílkoviny <1 g za 24 hodin (pokud jsou použity obě testovací metody, hodnota 24hodinového sběru moči bude použita k určení způsobilosti);
   4. Funkce srážlivosti: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN.
9. Mít ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥50% echokardiografií (ECHO) do 28 dnů před podáním první dávky studijního léku.

10. Zotavit se ze všech toxicit způsobených předchozí terapií (tj. zlepšit se na stupeň 0 nebo 1, nebo na úrovně specifikované v kritériích způsobilosti). Účastnice s nevyřešenými, stabilními chronickými (>3 měsíce) toxicitami nepovažovanými za bezpečnostní riziko (např. alopecie, hyperpigmentace, vitiligo) mohou být zařazeny.

    Požadavky na pohlaví a antikoncepci

11. Účastnice musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studijní léčby.

Poznámka: Spolehlivost abstinence podle požadavků v kritériích způsobilosti musí být hodnocena na základě délky klinické studie a preferovaného a obvyklého životního stylu účastnice. Periodická abstinence (např. kalendářní metoda, ovulační metoda, symptotermální metoda nebo postovulační metoda) není přijatelnou antikoncepční metodou.

Ženské účastnice způsobilé pro účast ve studii musí být negravidní (viz Příloha 3), nelaktující a splňovat alespoň jednu z následujících podmínek:

• Nebýt ženou v reprodukčním věku (WOCBP) podle definice v Příloze 3. NEBO
• WOCBP, která souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů v Příloze 3 od podpisu informovaného souhlasu až alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria pro vyloučení:

Účastnice splňující kterékoli z následujících kritérií budou vyloučeny:

Předchozí/současná zkušenost se studií

1. Účast v jakékoli jiné intervenční klinické studii, s výjimkou observačních (neintervenčních) studií nebo sledovacích období intervenčních studií.

   Charakteristiky onemocnění

2. Pro účastnice s rakovinou vaječníků, smíšené nádory obsahující sarkomatózní složky nebo hraniční nádory vaječníků.

   - Pro účastnice v kohortách C-E, smíšené nádory obsahující složky vysoce gradovaného serózního karcinomu a jiné složky, nebo endometrioidní, čiré buňky, mucinózní nebo sarkomatózní histologie, nebo smíšené nádory obsahující kteroukoli z výše uvedených histologických typů, nebo nízký stupeň/hraniční nádory vaječníků.

   Předchozí/současná terapie

3. Předchozí podstoupení kterékoli z následujících léčeb:

   a) Jakákoli léčba cílená na topoizomerázu I, včetně irinotekanu, hydrochloridu topotekanu pro injekci, konjugátů protilátka-lék (ADC) obsahujících topoizomerázu I, atd.

4. Podstoupení jiné antineoplastické terapie do 4 týdnů před podáním první dávky studijního léku, včetně systémové chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, intraperitoneální perfúzní chemoterapie, nádorové embolizace nebo intervenční chemoterapie, atd. Pro orální inhibitory PARP a tradiční čínské léky indikované pro antineoplastickou terapii je eliminační období 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
5. Podstoupení silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP3A4), nebo inhibitorů BCRP (viz Příloha 8) do 2 týdnů před první dávkou nebo do 5 poločasů známého léku, podle toho, co je delší.
6. Podstoupení očkování živou vakcínou do 4 týdnů před podáním první dávky studijního léku, nebo plánované podstoupení jakékoli živé vakcíny během studie.
7. Přetrvávání nežádoucích reakcí z předchozí antineoplastické terapie, které se nevyřešily na stupeň 0, stupeň 1 nebo základní stav podle kritérií NCI-CTCAE v5.0 před podáním první dávky studijního léku. Účastnice s nevyřešenými, stabilními chronickými (>3 měsíce) toxicitami nepovažovanými za bezpečnostní riziko (např. alopecie, hyperpigmentace, vitiligo) mohou být zařazeny.

8. Velká chirurgie (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie, a další chirurgické typy považované výzkumníkem za "velké", s výjimkou biopsie jehlou) do 4 týdnů před podáním první dávky studijního léku, nebo očekávaná velká chirurgie během studie, nebo přítomnost závažných nezhojených ran, traumat nebo vředů, atd.

   Poznámka: Paliativní lokální chirurgická léčba pro izolované léze je přijatelná.

9. Paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou, nebo definitivní radioterapie do 4 týdnů před první dávkou.

10. Jakýkoli stav vyžadující systémovou kortikosteroidovou terapii (dávka >10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalent) nebo jinou imunosupresivní terapii do 14 dnů před podáním první dávky studijního léku. Účastnice přijímající intranazální, inhalační, topické nebo lokální injekce glukokortikoidů (např. intraartikulární injekce), nebo glukokortikoidy jako profylaxi pro hypersenzitivní reakce mohou být zařazeny.

    Zdravotní stavy

11. Známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo komprese míchy a/nebo karcinomatózní meningitida, nebo anamnéza leptomeningeální karcinomatózy. Účastnice s asymptomatickými metastázami CNS (žádné neurologické příznaky, nevyžaduje léčbu kortikosteroidy, a všechny metastatické léze ≤1,5 cm v průměru) nebo s mozkovými metastázami, které byly léčeny a jsou stabilní, mohou být zváženy pro zařazení, pokud splňují všechna následující kritéria: (a) Měřitelné onemocnění mimo CNS; (b) Žádné metastázy do středního mozku, mostu, mozečku, mening, prodloužené míchy nebo míchy; (c) Stabilní stav po dobu alespoň 4 týdnů bez nových nebo zvětšujících se metastáz (jasně dokumentováno klinickým důkazem); (d) Přerušení kortikosteroidů nebo antikonvulziv alespoň 2 týdny před podáním první dávky studijního léku. Léze CNS by měly být během studie pravidelně monitorovány.
12. Anamnéza pneumonitidy léčené kortikosteroidy, nebo anamnéza jiného klinicky významného plicního onemocnění (např. intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonie, nebo nekontrolované plicní onemocnění jako plicní fibróza, těžká radiační pneumonitida a akutní plicní poranění), nebo účastnice s podezřením na takové onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních během screeningu; klinicky významné poškození plicní funkce způsobené souběžným plicním onemocněním, včetně, ale ne omezeno na: jakékoli závažné základní plicní onemocnění (např. těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, nebo restriktivní plicní onemocnění), nebo jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně, nebo zánětlivé onemocnění potenciálně zahrnující plíce (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza, atd.).

13. Přítomnost následujících stavů:

    1. Infekce vyžadující systémová antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 2 týdnů před podáním první dávky studijního léku; závažná infekce do 4 týdnů před podáním první dávky studijního léku, včetně, ale ne omezeno na komplikace vyžadující hospitalizaci, sepse nebo těžké pneumonie;
    2. Infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV), nebo HIV pozitivní (HIV 1/2 Ab pozitivní);
    3. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B, definovaná jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (ostatní výsledky antigenů/protilátek neomezené) nebo pouze pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B (negativní protilátka proti povrchu hepatitidy B a negativní protilátka proti e hepatitidy B), s počtem kopií HBV DNA ≥1×10⁴ kopií/mL nebo ≥2000 IU/mL; akutní nebo chronická aktivní hepatitida C, definovaná jako pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s titrem HCV RNA nad dolní hranicí detekce;
    4. Symptomatická infekce koronavirem 2019 (COVID-19) vyžadující léčbu nebo vedoucí k hospitalizaci, jako je horečka, dušnost, nevolnost, zvracení, průjem, atd.;
    5. Aktivní tuberkulózní infekce, nebo současně přijímající protituberkulózní léčbu, nebo podstoupení protituberkulózní léčby do 1 roku před podáním první dávky studijního léku;
    6. Aktivní syfilis nebo latentní syfilis vyžadující léčbu;
    7. Nekontrolovaná myokarditida, nebo symptomatické kongestivní srdeční selhání stupně II-IV (kritéria New York Heart Association [NYHA]), symptomatické nebo nekontrolované arytmie jako komorová tachykardie, fibrilace síní, fibrilace komor, torsade de pointes, atd., QTc interval >480 ms, osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného dlouhého/krátkého QT syndromu;
    8. Nekontrolovaná hypertenze navzdory standardizované léčbě nebo nekontrolovaná navzdory standardizované léčbě (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg);
    9. Gastrointestinální trakt [odkazující na svalovou trubici od úst k análnímu kanálu, včetně ústní dutiny, hltanu, jícnu, žaludku, tenkého střeva (duodenum, jejunum, ileum), tlustého střeva (cecum, appendix, colon, rectum) a análního kanálu] nebo tracheální lumen stentová implantace;
    10. Významná podvýživa, jako je vyžadování intravenózní nutriční suplementace z důvodu podvýživy; s výjimkou, pokud byla podvýživa korigována >4 týdny před první studijní léčbou.
    11. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před podáním první dávky studijního léku (trombóza způsobená implantovaným venózním přístupovým portem nebo katétrem související trombóza, nebo povrchová žilní trombóza nejsou považovány za závažnou tromboembolii).
    12. Anamnéza jakékoli arteriální tromboembolické události do 6 měsíců před podáním první dávky studijního léku, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky.
    13. Krvácení do 3 měsíců před podáním první dávky studijního léku, které bylo život ohrožující, vyžadovalo transfuzi nebo vyžadovalo invazivní léčbu.
    14. Symptomatický pánevní/břišní výpotek (kromě pánevního/břišního výpotku způsobeného samotnou rakovinou vaječníků), pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek vyžadující intervenci (účastnice se stabilním, kontrolovaným výpotkem jsou povoleny, definováno jako žádný významný nárůst objemu výpotku a žádné klinické příznaky po dobu alespoň 7 dnů s odstraněnou drenážní trubicí nebo bez drenáže).
    15. Účastnice s biliární obstrukcí, pokud nebyla provedena lokální léčba obstrukce (např. endoskopické stentování nebo perkutánní transhepatální drenáž) a TBIL se snížil pod 1,5×ULN.
    16. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza Child-Pugh třídy B nebo vyšší.
    17. Anamnéza předchozí gastrointestinální perforace nebo tvorby píštěle, nezhojená gastrointestinální obstrukce, nebo účastnice s rizikem gastrointestinální obstrukce nebo perforace (včetně, ale ne omezeno na akutní divertikulitidu, břišní absces, anamnézu břišní rakoviny), účastnice s recidivující gastrointestinální obstrukcí (definovanou jako ≥2 epizody gastrointestinální obstrukce během jednoho roku, nebo předchozí gastrointestinální obstrukce ve 2 po sobě jdoucích letech), nebo anamnéza následujících stavů: rozsáhlá resekce střeva (částečná kolektomie nebo rozsahá resekce tenkého střeva s současným chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem.
    18. Klinicky významná proteinurie.
    19. Anamnéza těžkého suchého oka, onemocnění Meibomských žláz (MGD) a/nebo blefaritidy, keratokonjunktivitidy sicca (KSC), poruch rohovky způsobujících nehojení nebo opožděné hojení rohovky, nebo poruch makuly. Nebo stanovení keratokonjunktivitidy a/nebo vředu rohovky na oftalmologickém vyšetření během screeningu, a přítomnost aktivního nebo chronického onemocnění rohovky, jiného aktivního očního onemocnění vyžadujícího kontinuální léčbu, nebo jakéhokoli klinicky významného onemocnění rohovky bránícího adekvátnímu monitorování léky indukované keratopatie.
14. Známá přecitlivělost na studijní lék nebo kteroukoli jeho složku [včetně polysorbátu 80 (II)], nebo anamnéza závažné alergické reakce na jiné monoklonální protilátky; známá anamnéza přecitlivělosti na platinu pro kohortu C; známá anamnéza přecitlivělosti na platinu nebo bevacizumab pro kohortu D; známá anamnéza přecitlivělosti na bevacizumab pro kohortu E; a přecitlivělost na kontrastní látky CT a MRI, nebo neschopnost podstoupit kontrastem zesílené CT a kontrastem zesílené MRI z jakéhokoli důvodu.
15. Anamnéza imunodeficienčních poruch, včetně vrozených nebo získaných imunodeficienčních onemocnění.
16. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.

17. Gravidní nebo laktující ženy.

    Nádorová anamnéza

18. Účastnice se známými jinými malignitami progresivními během posledních 5 let nebo vyžadujícími aktivní léčbu. Výjimky zahrnují adekvátně léčený bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku bez důkazu recidivy onemocnění.

19. Invaze nádoru do okolních životně důležitých orgánů nebo tkání (např. mediastinální velké cévy, horní a dolní dutá žíla, perikard, srdce, trachea, jícen, atd.) a/nebo riziko gastrointestinálních, respiračních nebo jiných píštělí z jakéhokoli důvodu.

    Další kritéria pro vyloučení

20. Přítomnost jiných akutních nebo chronických onemocnění nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podání, nebo interferovat s interpretací výsledků studie; přítomnost neurologických, psychiatrických nebo sociálních podmínek ovlivňujících dodržování studie, významně zvyšujících riziko nežádoucích událostí, nebo ovlivňujících schopnost účastnice poskytnout písemný informovaný souhlas.
21. Akutní nebo chronická onemocnění nebo laboratorní abnormality, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast ve studii, nebo jakýkoli stav, který výzkumník věří, že interferuje s hodnocením studijního léku, bezpečnosti účastnice nebo interpretací výsledků studie, nebo jakýkoli jiný stav, který výzkumník věří, že činí účastnici nevhodnou pro tuto studii.