Une étude du SKB518 en monothérapie ou en thérapie combinée chez des patientes atteintes de tumeurs malignes gynécologiques avancées

Critères d'inclusion :

1. Fournir un consentement éclairé écrit signé et démontrer une compréhension et un accord pour respecter les exigences de l'étude et le calendrier des visites d'étude.

   Âge

2. Être âgé(e) de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé.

   Type de participant et caractéristiques de la maladie

3. Avoir un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 dans les 2 semaines précédant l'administration de la première dose.

4. Avoir une malignité gynécologique confirmée cytologiquement ou histologiquement.

   • Cohorte A : Cancer de l'ovaire (OC) (y compris le cancer de la trompe de Fallope et le cancer péritonéal primaire) avec une histologie de carcinome épithélial de l'ovaire, précédemment traité par 2 à 4 lignes de traitement systémique, à l'exclusion du cancer de l'ovaire primaire résistant au platine (défini comme une récidive ou une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne contenant du platine, ou une récidive ou une progression de la maladie survenant <182 jours après la dernière thérapie contenant du platine en première ligne).
   • Cohorte B : Cancer du col de l'utérus ou cancer de l'endomètre ayant échoué au traitement standard ou intolérant au traitement standard, ou pour lequel aucun traitement standard n'existe.
   • Cohorte C : Cancer de l'ovaire sensible au platine (PSOC) précédemment traité par 2 à 4 lignes de traitement systémique.
   • Cohorte D : PSOC précédemment traité par 1 à 2 lignes de traitement systémique.
   • Cohorte E Phase de sécurité d'introduction : PSOC précédemment traité par 2 à 4 lignes de traitement systémique.
   • Cohorte E Phase d'expansion : Participants PSOC ayant obtenu une RC, une RP ou une SD après 2 lignes de thérapie (schéma doublet à base de platine combiné au bévacizumab), et nécessitant une randomisation dans les 8 semaines suivant la dernière dose.

   Les participants des cohortes A, C, D et E avec des mutations connues du gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA) doivent avoir reçu un traitement par inhibiteur de poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), sauf contre-indication.

   Note :

   1. Le PSOC est défini comme une progression/récidive radiographique survenant ≥6 mois après la dernière chimiothérapie contenant du platine, c'est-à-dire que l'intervalle entre la date de la dernière thérapie au platine et la preuve radiographique de progression de la maladie selon RECIST v1.1 doit être ≥6 mois (182 jours).

   2. Les règles de comptage des lignes pour l'OC sont les suivantes :

      • Le traitement adjuvant ± néoadjuvant est considéré comme 1 ligne de traitement antinéoplasique systémique.
      • Le traitement d'entretien (par exemple, bévacizumab, inhibiteurs de PARP) dans le cadre du traitement antinéoplasique de première ligne n'est pas compté comme une ligne distincte.
      • Les changements de régime de traitement dus à une toxicité d'intolérance plutôt qu'à une progression de la maladie sont considérés comme faisant partie de la même ligne de traitement antérieur et ne sont pas comptés comme une ligne distincte.
5. Fournir environ 10 à 13 lames de tissu tumoral consécutives non colorées pendant la période de dépistage pour le test des niveaux d'expression génique (de préférence à partir d'un tissu récemment obtenu). Si des échantillons de tissu tumoral frais ne sont pas disponibles, des échantillons de tissu tumoral archivés obtenus dans les 2 ans précédant l'administration de la première dose de l'étude peuvent être fournis. Si un participant ne peut pas fournir d'échantillons de tissu tumoral archivés dans les 2 ans précédant la première dose, ou ne peut pas fournir un nombre suffisant de lames de tissu tumoral consécutives non colorées, l'investigateur doit discuter avec le médecin coordinateur pour déterminer si des échantillons de tissu tumoral obtenus plus tôt ou un nombre réduit de lames peuvent être acceptés. Les spécimens de biopsie par aspiration à l'aiguille fine ou les biopsies par carottage sont insuffisants pour les tests de biomarqueurs. Les frottis cellulaires provenant du drainage d'épanchement thoracique/abdominal/pelvien/péricardique centrifugé, et les lésions osseuses sans composants de tissus mous ou provenant de spécimens de tumeur osseuse décalcifiée sont également inacceptables.
6. Avoir au moins une lésion cible selon les critères RECIST v1.1, mesurée avec précision au départ par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) (contraste intraveineux préféré) avec un diamètre le plus long ≥10 mm (sauf pour les ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un petit axe ≥15 mm), et la lésion doit être adaptée à une mesure précise répétée. Les lésions situées dans des zones précédemment irradiées ou ayant subi une biopsie peuvent servir de lésions cibles mesurables s'il existe des preuves documentées de progression de la maladie selon RECIST v1.1. Les lésions cérébrales ne sont pas considérées comme des lésions cibles.
7. Avoir une espérance de vie estimée ≥12 semaines selon l'évaluation de l'investigateur.

8. Démontrer une fonction adéquate de la moelle osseuse, du foie, des reins et de la coagulation sur la base des tests de laboratoire effectués dans les 7 jours précédant la première dose (tests d'hématologie requis dans les 3 jours précédant la première dose) [les traitements de soutien, y compris les transfusions, l'érythropoïétine (EPO), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), la thrombopoïétine (TPO), les agonistes des récepteurs de la TPO (TPO-RA) et les interleukines, ne sont pas autorisés dans les 14 jours précédant la première dose] :

   1. Hématologie : Numération absolue des neutrophiles (NEUT) ≥1,5×10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥100×10⁹/L ; Hémoglobine (Hb) ≥90 g/L ;
   2. Fonction hépatique : Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5×limite supérieure de la normale (ULN) ; pour les participants avec métastases hépatiques, ALT et AST ≤5×ULN ; Bilirubine totale (TBIL) ≤1,5×ULN et bilirubine directe (DBIL) ≤1,5×ULN ;
   3. Fonction rénale : Créatinine sérique (Cr) ≤1,5×ULN, ou clairance de la créatinine calculée ≥60 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault (voir Annexe 4) ; Analyse d'urine indiquant une protéinurie <2+ ; pour les participants avec une protéinurie ≥2+ à l'analyse d'urine de base, une collecte d'urine de 24 heures doit être réalisée avec une teneur en protéines <1 g en 24 heures (si les deux méthodes de test sont utilisées, la valeur de la collecte d'urine de 24 heures sera utilisée pour déterminer l'éligibilité) ;
   4. Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 ; Temps de céphaline activé (aPTT) et temps de prothrombine (PT) ≤1,5×ULN.
9. Avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥50% par échocardiographie (ECHO) dans les 28 jours précédant l'administration du premier médicament de l'étude.

10. Avoir récupéré de toutes les toxicités dues aux traitements antérieurs (c'est-à-dire améliorées au grade 0 ou 1, ou aux niveaux spécifiés dans les critères d'éligibilité). Les participants avec des toxicités chroniques stables non résolues (>3 mois) non considérées comme un risque pour la sécurité (par exemple, alopécie, hyperpigmentation, vitiligo) peuvent être inclus.

    Genre et exigences contraceptives

11. Les participants doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement de l'étude.

Note : La fiabilité de l'abstinence comme exigée dans les critères d'éligibilité doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, méthode du calendrier, méthode de l'ovulation, méthode symptothermique ou méthode post-ovulation) n'est pas une méthode contraceptive acceptable.

Les participantes éligibles pour la participation à l'étude doivent être non enceintes (voir Annexe 3), non allaitantes, et remplir au moins une des conditions suivantes :

• Ne pas être une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie dans l'Annexe 3. OU
• Une WOCBP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'Annexe 3 à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

Les participants répondant à l'un des critères suivants seront exclus :

Expérience d'étude antérieure/actuelle

1. Participation à toute autre étude clinique interventionnelle, à l'exception des études observationnelles (non interventionnelles) ou des périodes de suivi des études interventionnelles.

   Caractéristiques de la maladie

2. Pour les participants avec un cancer de l'ovaire, tumeurs mixtes contenant des composants sarcomateux ou tumeurs ovariennes borderline.

   - Pour les participants des cohortes C-E, tumeurs mixtes contenant des composants de carcinome séreux de haut grade et d'autres composants, ou histologie endométrioïde, à cellules claires, mucineuse ou sarcomateuse, ou tumeurs mixtes contenant l'un des types histologiques ci-dessus, ou tumeurs ovariennes de bas grade/borderline.

   Traitement antérieur/concomitant

3. Réception antérieure de l'un des traitements suivants :

   a) Toute thérapie médicamenteuse ciblant la topoisomérase I, y compris l'irinotécan, le chlorhydrate de topotécan pour injection, les conjugués anticorps-médicament (ADCs) contenant de la topoisomérase I, etc.

4. Réception d'un autre traitement antinéoplasique dans les 4 semaines précédant l'administration du premier médicament de l'étude, y compris chimiothérapie systémique, thérapie ciblée, immunothérapie, chimiothérapie intrapéritonéale, embolisation tumorale ou chimiothérapie interventionnelle, etc. Pour les inhibiteurs oraux de PARP et les médicaments traditionnels chinois indiqués pour le traitement antinéoplasique, la période de washout est de 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue.
5. Réception d'inhibiteurs forts du cytochrome P450 (CYP3A4) ou d'inducteurs, ou d'inhibiteurs de BCRP (voir Annexe 8) dans les 2 semaines précédant la première dose ou dans les 5 demi-vies du médicament connu, selon la plus longue.
6. Réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'administration du premier médicament de l'étude, ou planification de la réception de tout vaccin vivant pendant l'étude.
7. Persistance des réactions indésirables des traitements antinéoplasiques antérieurs qui ne se sont pas résolues au grade 0, grade 1 ou au statut de base selon les critères NCI-CTCAE v5.0 avant l'administration du premier médicament de l'étude. Les participants avec des toxicités chroniques stables non résolues (>3 mois) non considérées comme un risque pour la sécurité (par exemple, alopécie, hyperpigmentation, vitiligo) peuvent être inclus.

8. Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie, et autres types chirurgicaux considérés comme "majeurs" par l'investigateur, à l'exclusion de la biopsie à l'aiguille) dans les 4 semaines précédant l'administration du premier médicament de l'étude, ou chirurgie majeure anticipée pendant l'étude, ou présence de plaies, traumatismes ou ulcères graves non guéris, etc.

   Note : Le traitement chirurgical local palliatif pour des lésions isolées est acceptable.

9. Radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première administration de médicament, ou radiothérapie définitive dans les 4 semaines précédant la première administration de médicament.

10. Toute condition nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (dose >10 mg/jour de prednisolone ou équivalent) ou un autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant l'administration du premier médicament de l'étude. Les participants recevant des glucocorticoides intranasaux, inhalés, topiques ou des injections locales (par exemple, injections intra-articulaires), ou des glucocorticoides comme prophylaxie pour les réactions d'hypersensibilité peuvent être inclus.

    Conditions médicales

11. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques connues et/ou compression médullaire et/ou méningite carcinomateuse, ou antécédent de carcinomatose leptoméningée. Les participants avec des métastases du SNC asymptomatiques (pas de symptômes neurologiques, pas de traitement par corticostéroïdes requis, et toutes les lésions métastatiques ≤1,5 cm de diamètre) ou avec des métastases cérébrales qui ont été traitées et sont stables peuvent être considérés pour l'inclusion si tous les critères suivants sont remplis : (a) Maladie mesurable en dehors du SNC ; (b) Pas de métastases du mésencéphale, du pont, du cervelet, des méninges, du bulbe rachidien ou de la moelle épinière ; (c) Condition stable pendant au moins 4 semaines sans nouvelles métastases ou métastases s'agrandissant (clairement documentées par des preuves cliniques) ; (d) Arrêt des corticostéroïdes ou des anticonvulsivants au moins 2 semaines avant l'administration du premier médicament de l'étude. Les lésions du SNC doivent être surveillées régulièrement pendant l'étude.
12. Antécédent de pneumonite traitée par corticostéroïdes, ou antécédent d'autres maladies pulmonaires cliniquement significatives (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, pneumonie non infectieuse, ou maladie pulmonaire non contrôlée telle que fibrose pulmonaire, pneumonite de radiation sévère et lésion pulmonaire aiguë), ou participants avec une suspicion de telle maladie sur l'imagerie pendant le dépistage ; altération cliniquement significative de la fonction pulmonaire due à une maladie pulmonaire concomitante, y compris mais sans s'y limiter : toute maladie pulmonaire sous-jacente grave (par exemple, asthme sévère, maladie pulmonaire obstructive chronique sévère ou maladie pulmonaire restrictive), ou toute maladie auto-immune, maladie du tissu conjonctif ou maladie inflammatoire impliquant potentiellement les poumons (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.).

13. Présence des conditions suivantes :

    1. Infection nécessitant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques systémiques dans les 2 semaines précédant l'administration du premier médicament de l'étude ; infection grave dans les 4 semaines précédant l'administration du premier médicament de l'étude, y compris mais sans s'y limiter aux complications nécessitant une hospitalisation, une septicémie ou une pneumonie sévère ;
    2. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), ou séropositivité VIH (VIH 1/2 Ab positif) ;
    3. Hépatite B active aiguë ou chronique, définie comme un antigène de surface de l'hépatite B positif (autres résultats d'antigène/anticorps non restreints) ou anticorps anti-core de l'hépatite B positif uniquement (anticorps de surface de l'hépatite B négatif et anticorps anti-e de l'hépatite B négatif), avec un nombre de copies d'ADN du VHB ≥1×10⁴ copies/mL ou ≥2000 UI/mL ; hépatite C active aiguë ou chronique, définie comme un anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec un titre d'ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection ;
    4. Infection symptomatique par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) nécessitant un traitement ou entraînant une hospitalisation, telle que fièvre, dyspnée, nausées, vomissements, diarrhée, etc. ;
    5. Infection tuberculeuse active, ou actuellement sous traitement antituberculeux, ou avoir reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant l'administration du premier médicament de l'étude ;
    6. Infection syphilitique active ou syphilis latente nécessitant un traitement ;
    7. Myocardite non contrôlée, ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique grade II-IV (critères de la New York Heart Association [NYHA]), arythmies symptomatiques ou non contrôlées telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, etc., intervalle QTc >480 ms, antécédent personnel ou familial de syndrome du QT long/court congénital ;
    8. Hypertension non contrôlée malgré un traitement standardisé ou non contrôlée malgré un traitement standardisé (pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) ;
    9. Implantation de stent dans le tractus gastro-intestinal [se référant au tube musculaire de la bouche au canal anal, y compris la cavité buccale, le pharynx, l'œsophage, l'estomac, l'intestin grêle (duodénum, jéjunum, iléon), le gros intestin (cæcum, appendice, côlon, rectum) et le canal anal] ou dans la lumière trachéale ;
    10. Malnutrition significative, telle que nécessitant une supplémentation nutritionnelle intraveineuse due à la malnutrition ; sauf si la malnutrition a été corrigée >4 semaines avant le premier traitement de l'étude.
    11. Antécédent de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie grave dans les 3 mois précédant l'administration du premier médicament de l'étude (la thrombose due à des ports d'accès veineux implantés ou la thrombose liée au cathéter, ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme des thromboembolies graves).
    12. Antécédent de tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'administration du premier médicament de l'étude, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
    13. Saignement dans les 3 mois précédant l'administration du premier médicament de l'étude qui était potentiellement mortel, nécessitait une transfusion ou nécessitait un traitement invasif.
    14. Épanchement pelvien/abdominal symptomatique (à l'exclusion de l'épanchement pelvien/abdominal dû au cancer de l'ovaire lui-même), épanchement pleural ou épanchement péricardique nécessitant une intervention (les participants avec un épanchement stable, contrôlé sont autorisés, défini comme aucune augmentation significative du volume de l'épanchement et aucun symptôme clinique pendant au moins 7 jours avec le drain retiré ou sans drainage).
    15. Participants avec une obstruction biliaire sauf si un traitement local de l'obstruction a été réalisé (par exemple, pose de stent endoscopique ou drainage transhépatique percutané) et la TBIL a diminué en dessous de 1,5×ULN.
    16. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose Child-Pugh classe B ou supérieure.
    17. Antécédent de perforation gastro-intestinale antérieure ou de formation de fistule, obstruction gastro-intestinale non guérie, ou participants à risque d'obstruction ou de perforation gastro-intestinale due à toute cause (y compris mais sans s'y limiter à la diverticulite aiguë, abcès abdominal, antécédent de cancer abdominal), participants avec une obstruction gastro-intestinale récurrente (définie comme ≥2 épisodes d'obstruction gastro-intestinale en un an, ou obstruction gastro-intestinale antérieure dans 2 années consécutives), ou antécédent des conditions suivantes : résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique concomitante), maladie de Crohn, colite ulcéreuse ou diarrhée chronique.
    18. Protéinurie cliniquement significative.
    19. Antécédent de sécheresse oculaire sévère, maladie des glandes de Meibomius (MGD) et/ou blépharite, kératoconjonctivite sèche (KSC), troubles cornéens causant une non-guérison ou une guérison retardée de la cornée, ou troubles maculaires. Ou détermination de kératoconjonctivite et/ou d'ulcère cornéen lors de l'examen ophtalmologique pendant le dépistage, et présence d'une maladie cornéenne active ou chronique, d'une autre maladie oculaire active nécessitant un traitement continu, ou de toute maladie cornéenne cliniquement significative empêchant une surveillance adéquate de la kératopathie induite par le médicament.
14. Hypersensibilité connue au médicament de l'étude ou à l'un de ses composants [y compris le polysorbate 80 (II)], ou antécédent de réaction allergique grave à d'autres anticorps monoclonaux ; antécédent connu d'hypersensibilité au platine pour la cohorte C ; antécédent connu d'hypersensibilité au platine ou au bévacizumab pour la cohorte D ; antécédent connu d'hypersensibilité au bévacizumab pour la cohorte E ; et hypersensibilité aux deux agents de contraste CT et IRM, ou incapacité à subir un CT avec contraste et une IRM avec contraste pour quelque raison que ce soit.
15. Antécédent de troubles d'immunodéficience, y compris les maladies d'immunodéficience congénitales ou acquises.
16. Antécédent connu de transplantation d'organe allogénique ou de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

17. Femmes enceintes ou allaitantes.

    Antécédent tumoral

18. Participants avec d'autres tumeurs malignes connues progressant au cours des 5 dernières années ou nécessitant un traitement actif. Exceptions : carcinome basocellulaire de la peau adéquatement traité, carcinome épidermoïde de la peau ou carcinome in situ du col de l'utérus sans preuve de récidive de la maladie.

19. Invasion tumorale des organes ou tissus vitaux environnants (par exemple, gros vaisseaux médiastinaux, veines caves supérieure et inférieure, péricarde, cœur, trachée, œsophage, etc.) et/ou risque de fistules gastro-intestinales, respiratoires ou autres dues à toute cause.

    Autres critères d'exclusion

20. Présence d'autres maladies aiguës ou chroniques ou d'anomalies de laboratoire pouvant augmenter le risque de participation à l'étude ou d'administration, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude ; présence de conditions neurologiques, psychiatriques ou sociales affectant la conformité à l'essai, augmentant significativement le risque d'événements indésirables, ou affectant la capacité du participant à fournir un consentement éclairé écrit.
21. Maladies aiguës ou chroniques ou anomalies de laboratoire que l'investigateur juge inappropriées pour la participation à l'étude, ou toute condition que l'investigateur croit interférer avec l'évaluation du médicament de l'étude, la sécurité du participant ou l'interprétation des résultats de l'étude, ou toute autre condition que l'investigateur croit rend le participant inadapté à cette étude.