Uno studio di SKB518 come monoterapia o terapia combinata in pazienti con tumori maligni ginecologici avanzati

Criteri di inclusione:

1. Fornire un consenso informato scritto firmato e dimostrare di comprendere e accettare di rispettare i requisiti dello studio e il calendario delle visite di studio.

   Età

2. Avere un'età ≥ 18 anni e ≤ 75 anni al momento della firma del consenso informato.

   Tipo di partecipante e caratteristiche della malattia

3. Avere uno stato di Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 entro 2 settimane prima della prima somministrazione della dose.

4. Avere una neoplasia ginecologica confermata citologicamente o istologicamente.

   • Cohort A: Carcinoma ovarico (OC) (incluso il carcinoma della tuba di Falloppio e il carcinoma peritoneale primario) con istologia di carcinoma ovarico epiteliale, precedentemente trattato con 2-4 linee di terapia sistemica, escluso il carcinoma ovarico primario resistente al platino (definito come recidiva o progressione della malattia durante la terapia di prima linea contenente platino, o recidiva o progressione della malattia che si verifica <182 giorni dall'ultima terapia contenente platino in prima linea).
   • Cohort B: Carcinoma della cervice uterina o carcinoma dell'endometrio che ha fallito la terapia standard o è intollerante alla terapia standard, o per il quale non esiste una terapia standard.
   • Cohort C: Carcinoma ovarico sensibile al platino (PSOC) precedentemente trattato con 2-4 linee di terapia sistemica.
   • Cohort D: PSOC precedentemente trattato con 1-2 linee di terapia sistemica.
   • Cohort E Fase di Safety Lead-in: PSOC precedentemente trattato con 2-4 linee di terapia sistemica.
   • Cohort E Fase di Espansione: Partecipanti con PSOC che hanno ottenuto CR, PR o SD dopo 2 linee di terapia (schema doppietto a base di platino combinato con bevacizumab), e richiedono la randomizzazione entro 8 settimane dopo l'ultima dose.

   I partecipanti delle Cohort A, C, D ed E con mutazioni note del gene di suscettibilità al carcinoma mammario (BRCA) devono aver ricevuto terapia con inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi (PARP), a meno che non siano controindicati.

   Nota:

   1. PSOC è definito come progressione/recidiva radiografica che si verifica ≥6 mesi dopo l'ultima chemioterapia contenente platino, cioè l'intervallo dalla data dell'ultima terapia con platino all'evidenza radiografica di progressione della malattia per RECIST v1.1 deve essere ≥6 mesi (182 giorni).

   2. Le regole di conteggio delle linee per OC sono le seguenti:

      • La terapia adiuvante ± neoadiuvante è considerata 1 linea di terapia antineoplastica sistemica.
      • La terapia di mantenimento (es. bevacizumab, inibitori PARP) come parte della terapia antineoplastica di prima linea non viene conteggiata come una linea separata.
      • Le modifiche del regime di trattamento dovute a tossicità da intolleranza piuttosto che a progressione della malattia sono considerate parte della stessa linea di trattamento precedente e non vengono conteggiate come una linea separata.
5. Fornire circa 10-13 vetrini consecutivi di tessuto tumorale non colorato durante il periodo di screening per il test dei livelli di espressione genica (preferibilmente da tessuto ottenuto di recente). Se i campioni di tessuto tumorale fresco non sono disponibili, possono essere forniti campioni di tessuto tumorale archiviati ottenuti entro 2 anni prima della prima somministrazione della dose di studio. Se un partecipante non è in grado di fornire campioni di tessuto tumorale archiviati entro 2 anni prima della prima dose, o non è in grado di fornire un numero sufficiente di vetrini consecutivi di tessuto tumorale non colorato, lo sperimentatore deve discutere con il monitor medico per determinare se campioni di tessuto tumorale ottenuti in precedenza o un numero ridotto di vetrini possano essere accettati. I campioni di biopsia con ago sottile o le biopsie a carotaggio sono insufficienti per il test dei biomarcatori. Gli strisci cellulari da drenaggio di versamento toracico/addominale/pelvico/pericardico centrifugato, e le lesioni ossee senza componenti dei tessuti molli o da campioni di tumore osseo decalcificato sono anch'essi inaccettabili.
6. Avere almeno una lesione target secondo i criteri RECIST v1.1, misurata accuratamente al basale mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) (preferibilmente con mezzo di contrasto endovenoso) con un diametro maggiore ≥10 mm (eccetto per i linfonodi, che devono avere un asse corto ≥15 mm), e la lesione deve essere adatta per una misurazione accurata ripetuta. Le lesioni situate in aree precedentemente irradiate o che hanno subito biopsia possono fungere da lesioni target misurabili se vi è evidenza documentata di progressione della malattia per RECIST v1.1. Le lesioni cerebrali non sono considerate lesioni target.
7. Avere un'aspettativa di vita stimata ≥12 settimane valutata dallo sperimentatore.

8. Dimostrare una funzione adeguata del midollo osseo, epatica, renale e della coagulazione basata sugli esami di laboratorio eseguiti entro 7 giorni prima della prima dose (esami ematologici richiesti entro 3 giorni prima della prima dose) [trattamenti di supporto, incluse trasfusioni, eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), trombopoietina (TPO), agonisti del recettore della TPO (TPO-RA) e interleuchine, non sono consentiti entro 14 giorni prima della prima dose]:

   1. Ematologia: Conta assoluta dei neutrofili (NEUT) ≥1.5×10⁹/L; Conta piastrinica (PLT) ≥100×10⁹/L; Emoglobina (Hb) ≥90 g/L;
   2. Funzione epatica: Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5×limite superiore del normale (ULN); per i partecipanti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤5×ULN; Bilirubina totale (TBIL) ≤1.5×ULN e bilirubina diretta (DBIL) ≤1.5×ULN;
   3. Funzione renale: Creatinina sierica (Cr) ≤1.5×ULN, o clearance della creatinina calcolata ≥60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (vedi Appendice 4); Analisi delle urine che indica proteine urinarie <2+; per i partecipanti con proteine urinarie ≥2+ all'analisi delle urine basale, dovrebbe essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore con contenuto proteico <1 g in 24 ore (se vengono utilizzati entrambi i metodi di test, il valore della raccolta delle urine delle 24 ore sarà utilizzato per determinare l'idoneità);
   4. Funzione della coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5; Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e tempo di protrombina (PT) ≤1.5×ULN.
9. Avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% mediante ecocardiografia (ECHO) entro 28 giorni prima della prima somministrazione del farmaco di studio.

10. Essersi ripreso da tutte le tossicità dovute alla terapia precedente (cioè migliorate a Grado 0 o 1, o ai livelli specificati nei criteri di idoneità). I partecipanti con tossicità croniche stabili non risolte (>3 mesi) non considerate un rischio per la sicurezza (es. alopecia, iperpigmentazione, vitiligine) possono essere arruolati.

    Genere e requisiti contraccettivi

11. I partecipanti devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento di studio.

Nota: L'affidabilità dell'astinenza come richiesto nei criteri di idoneità deve essere valutata in base alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (es. metodo del calendario, metodo dell'ovulazione, metodo sintotermico o metodo post-ovulazione) non è un metodo contraccettivo accettabile.

Le partecipanti di sesso femminile idonee per lo studio devono essere non gravide (vedi Appendice 3), non in allattamento e soddisfare almeno una delle seguenti condizioni:

• Non essere una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3. OPPURE
• Una WOCBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 3 dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento di studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi:

Esperienza di studio precedente/attuale

1. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico, ad eccezione di studi osservazionali (non interventistici) o periodi di follow-up di studi interventistici.

   Caratteristiche della malattia

2. Per i partecipanti con carcinoma ovarico, tumori misti contenenti componenti sarcomatose o tumori ovarici borderline.

   - Per i partecipanti delle Cohort C-E, tumori misti contenenti componenti di carcinoma sieroso di alto grado e altri componenti, o istologia endometrioide, a cellule chiare, mucinosa o sarcomatosa, o tumori misti contenenti uno qualsiasi dei suddetti tipi istologici, o tumori ovarici di basso grado/borderline.

   Terapia precedente/concomitante

3. Precedente ricezione di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti:

   a) Qualsiasi terapia farmacologica mirata alla topoisomerasi I, inclusi irinotecan, cloridrato di topotecan per iniezione, coniugati anticorpo-farmaco (ADC) contenenti topoisomerasi I, ecc.

4. Ricezione di altra terapia antineoplastica entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio, inclusa chemioterapia sistemica, terapia mirata, immunoterapia, chemioterapia per infusione intraperitoneale, embolizzazione tumorale o chemioterapia interventistica, ecc. Per gli inibitori PARP orali e le medicine tradizionali cinesi indicate per la terapia antineoplastica, il periodo di washout è di 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia più lungo.
5. Ricezione di forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP3A4), o inibitori di BCRP (vedi Appendice 8) entro 2 settimane prima della prima dose o entro 5 emivite del farmaco noto, qualunque sia più lungo.
6. Ricezione di vaccinazione con vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio, o pianificata ricezione di qualsiasi vaccino vivo durante lo studio.
7. Persistenza di reazioni avverse da precedente terapia antineoplastica che non si sono risolte al Grado 0, Grado 1 o allo stato basale secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0 prima della prima somministrazione del farmaco di studio. I partecipanti con tossicità croniche stabili non risolte (>3 mesi) non considerate un rischio per la sicurezza (es. alopecia, iperpigmentazione, vitiligine) possono essere arruolati.

8. Chirurgia maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia, e altri tipi chirurgici considerati "maggiori" dallo sperimentatore, esclusa biopsia con ago) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio, o chirurgia maggiore anticipata durante lo studio, o presenza di ferite, traumi o ulcere gravi non guarite, ecc.

   Nota: Il trattamento chirurgico locale palliativo per lesioni isolate è accettabile.

9. Radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco, o radioterapia definitiva entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco.

10. Qualsiasi condizione che richieda terapia con corticosteroidi sistemici (dose >10 mg/giorno di prednisolone o equivalente) o altra terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco di studio. I partecipanti che ricevono iniezioni di glucocorticoidi intranasali, inalati, topici o locali (es. iniezioni intra-articolari), o glucocorticoidi come profilassi per reazioni di ipersensibilità possono essere arruolati.

    Condizioni mediche

11. Metastasi note sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o compressione del midollo spinale e/o meningite carcinomatosa, o storia di carcinomatosi leptomeningeale. I partecipanti con metastasi asintomatiche del SNC (nessun sintomo neurologico, nessun trattamento con corticosteroidi richiesto e tutte le lesioni metastatiche con diametro ≤1.5 cm) o con metastasi cerebrali che sono state trattate e sono stabili possono essere considerati per l'arruolamento se soddisfano tutti i seguenti criteri: (a) Malattia misurabile al di fuori del SNC; (b) Nessuna metastasi del mesencefalo, ponte, cervelletto, meningi, midollo allungato o midollo spinale; (c) Condizione stabile per almeno 4 settimane senza nuove metastasi o metastasi ingrandite (chiaramente documentate da evidenza clinica); (d) Interruzione dei corticosteroidi o anticonvulsivanti almeno 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio. Le lesioni del SNC dovrebbero essere monitorate regolarmente durante lo studio.
12. Storia di polmonite trattata con corticosteroidi, o storia di altra malattia polmonare clinicamente significativa (es. malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattia polmonare non controllata come fibrosi polmonare, grave polmonite da radiazioni e danno polmonare acuto), o partecipanti con sospetta tale malattia all'imaging durante lo screening; compromissione clinicamente significativa della funzione polmonare dovuta a malattia polmonare concomitante, inclusa ma non limitata a: qualsiasi malattia polmonare sottostante grave (es. asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave o malattia polmonare restrittiva), o qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria potenzialmente coinvolgente i polmoni (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.).

13. Presenza delle seguenti condizioni:

    1. Infezione che richiede antibiotici, antivirali o antifungini sistemici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio; infezione grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco di studio, inclusa ma non limitata a complicazioni che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave;
    2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o HIV-positivo (Ab HIV 1/2 positivo);
    3. Epatite B attiva acuta o cronica, definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo (altri risultati antigene/anticorpo non limitati) o solo anticorpo contro il core dell'epatite B positivo (anticorpo di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo e dell'epatite B negativo), con numero di copie del DNA dell'HBV ≥1×10⁴ copie/mL o ≥2000 IU/mL; epatite C attiva acuta o cronica, definita come anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con titolo dell'RNA dell'HCV superiore al limite inferiore di rilevamento;
    4. Infezione sintomatica da malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) che richiede trattamento o che risulta in ospedalizzazione, come febbre, dispnea, nausea, vomito, diarrea, ecc.;
    5. Infezione tubercolare attiva, o attualmente in trattamento anti-tubercolare, o trattamento anti-tubercolare ricevuto entro 1 anno prima della prima somministrazione del farmaco di studio;
    6. Infezione sifilitica attiva o sifilide latente che richiede trattamento;
    7. Miocardite non controllata, o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Grado II-IV (criteri della New York Heart Association [NYHA]), aritmie sintomatiche o non controllate come tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta, ecc., intervallo QTc >480 ms, storia personale o familiare di sindrome congenita del QT lungo/corto;
    8. Ipertensione non controllata nonostante trattamento standardizzato o non controllata nonostante trattamento standardizzato (pressione sanguigna sistolica ≥160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥100 mmHg);
    9. Tubo digerente [riferendosi al tubo muscolare dalla bocca al canale anale, inclusa cavità orale, faringe, esofago, stomaco, intestino tenue (duodeno, digiuno, ileo), intestino crasso (cieco, appendice, colon, retto) e canale anale] o impianto di stent nel lume tracheale;
    10. Malnutrizione significativa, come richiedere integrazione nutrizionale endovenosa a causa della malnutrizione; eccetto se la malnutrizione è stata corretta >4 settimane prima del primo trattamento di studio.
    11. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia grave entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco di studio (trombosi dovuta a porte di accesso venoso impiantate o trombosi correlata a catetere, o trombosi venosa superficiale non sono considerate tromboembolie gravi).
    12. Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco di studio, inclusi infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio.
    13. Sanguinamento entro 3 mesi prima della prima somministrazione del farmaco di studio che era pericoloso per la vita, richiedeva trasfusione o richiedeva trattamento invasivo.
    14. Versamento pelvico/addominale sintomatico (escluso versamento pelvico/addominale dovuto al carcinoma ovarico stesso), versamento pleurico o versamento pericardico che richiede intervento (sono consentiti partecipanti con versamento stabile, controllato, definito come nessun aumento significativo del volume del versamento e nessun sintomo clinico per almeno 7 giorni con tubo di drenaggio rimosso o senza drenaggio).
    15. Partecipanti con ostruzione biliare a meno che non sia stato eseguito un trattamento locale per l'ostruzione (es. posizionamento di stent endoscopico o drenaggio trans-epatico percutaneo) e la TBIL sia diminuita al di sotto di 1.5×ULN.
    16. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di Child-Pugh Classe B o superiore.
    17. Storia di precedente perforazione gastrointestinale o formazione di fistola, ostruzione gastrointestinale non guarita, o partecipanti a rischio di ostruzione o perforazione gastrointestinale (inclusi ma non limitati a diverticolite acuta, ascesso addominale, storia di cancro addominale), partecipanti con ostruzione gastrointestinale ricorrente (definita come ≥2 episodi di ostruzione gastrointestinale entro un anno, o precedente ostruzione gastrointestinale in 2 anni consecutivi), o storia delle seguenti condizioni: resezione intestinale estesa (colectomia parziale o estesa resezione dell'intestino tenue con diarrea cronica concomitante), malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
    18. Proteinuria clinicamente significativa.
    19. Storia di grave occhio secco, malattia delle ghiandole di Meibomio (MGD) e/o blefarite, cheratocongiuntivite secca (KSC), disturbi corneali che causano non guarigione o guarigione ritardata della cornea, o disturbi maculari. Oppure determinazione di cheratocongiuntivite e/o ulcera corneale all'esame oftalmologico durante lo screening, e presenza di malattia corneale attiva o cronica, altra malattia oculare attiva che richiede trattamento continuo, o qualsiasi malattia corneale clinicamente significativa che impedisce un adeguato monitoraggio della cheratopatia indotta da farmaci.
14. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti [incluso polisorbato 80 (II)], o storia di grave reazione allergica ad altri anticorpi monoclonali; storia nota di ipersensibilità al platino per la Cohort C; storia nota di ipersensibilità al platino o al bevacizumab per la Cohort D; storia nota di ipersensibilità al bevacizumab per la Cohort E; e ipersensibilità ad entrambi i mezzi di contrasto per TC e RM, o incapacità di sottoporsi a TC con contrasto e RM con contrasto per qualsiasi motivo.
15. Storia di disturbi da immunodeficienza, inclusi malattie da immunodeficienza congenite o acquisite.
16. Storia nota di trapianto di organo allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.

17. Donne gravide o in allattamento.

    Storia tumorale

18. Partecipanti con altre neoplasie maligne note in progressione negli ultimi 5 anni o che richiedono trattamento attivo. Eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ senza evidenza di recidiva della malattia.

19. Invasione tumorale degli organi o tessuti vitali circostanti (es. grandi vasi mediastinici, vena cava superiore e inferiore, pericardio, cuore, trachea, esofago, ecc.) e/o rischio di fistole gastrointestinali, respiratorie o di altra natura dovute a qualsiasi causa.

    Altri criteri di esclusione

20. Presenza di altre malattie acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o di somministrazione, o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio; presenza di condizioni neurologiche, psichiatriche o sociali che influenzano la compliance alla sperimentazione, aumentano significativamente il rischio di eventi avversi o influenzano la capacità del partecipante di fornire il consenso informato scritto.
21. Malattie acute o croniche o anomalie di laboratorio che lo sperimentatore giudica non idonee per la partecipazione allo studio, o qualsiasi condizione che lo sperimentatore ritiene interferisca con la valutazione del farmaco in studio, la sicurezza del partecipante o l'interpretazione dei risultati dello studio, o qualsiasi altra condizione che lo sperimentatore ritenga renda il partecipante non idoneo per questo studio.