去甲替林与严重不良事件的风险

去甲替林是一种三环类抗抑郁药，常用于老年人治疗抑郁症和神经性疼痛。它主要由肝脏细胞色素P450 2D6酶代谢，以原形经肾脏排泄极少。然而，其部分代谢产物通过肾脏排泄。在肾功能低下患者中，去甲替林的药代动力学改变以及蛋白结合率降低可能导致全身暴露量增加。总体而言，这可能增加肾功能低下患者发生去甲替林相关不良事件的风险。

常规临床护理中评估肾功能的最常用指标是估算肾小球滤过率（eGFR），在实验室报告中以mL/min/1.73 m²表示。正常eGFR为>90 mL/min/1.73 m²，而数值<45 mL/min/1.73 m²被视为低下。

产品说明书建议在肾功能降低患者中使用去甲替林时应谨慎，但未为这些患者提供具体的剂量建议。去甲替林在肾功能低下患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）中尚未得到充分研究。

研究者旨在对肾功能低下的老年人开展一项基于人群的队列研究，比较门诊环境中开始使用高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量（10 mg/天）去甲替林患者的严重不良事件风险。

方法：

在这项基于人群的回顾性队列研究中，符合资格的参与者将包括eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或既往无肾移植史）的老年人（≥66岁），且他们在门诊新开具了口服去甲替林处方。在安大略省，招募期将从2008年1月1日持续至2025年12月1日。

根据治疗开始时的处方日剂量，开始使用去甲替林的个体将被分为两组：高剂量（>10-150 mg/天）和低剂量（10 mg/天）去甲替林。

将使用倾向评分加权来确保两组在一系列测量的基线特征上达到良好平衡。主要结局将是30天复合终点，包括急诊就诊、全因住院或全因死亡。

*背景* 去甲替林是一种三环类抗抑郁药，常用于肾功能低下的老年人治疗重度抑郁障碍和神经性疼痛，剂量范围广泛。文献报道的与去甲替林相关的严重不良事件包括心律失常、低血压、跌倒、抗胆碱能效应以及中枢神经系统相关不良事件如谵妄。

总体而言，关于去甲替林在肾功能低下患者中使用的安全性数据有限，这凸显了需要进行一项基于人群的研究来评估其真实世界安全性，并为改善护理提供依据。

了解在肾功能低下的老年人中开始使用高剂量（>10-150 mg/天）和低剂量（10 mg/天）去甲替林的剂量特异性风险，可能有助于指导更安全的处方实践并改善该人群的临床结局。

*目的* 在门诊环境中，对于肾功能低下（eGFR <45 mL/min/1.73 m²但未接受透析或既往无肾移植史）的老年人，开始使用高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量（10 mg/天）去甲替林相比，30天内发生全因急诊就诊、全因住院或全因死亡的复合结局风险是否更高？

*研究设计与设置* 研究者提出一项基于人群的回顾性队列研究，使用安大略省关联的行政健康数据。如果安大略省队列规模过小无法生成可靠估计，研究者将通过使用阿尔伯塔省健康行政数据进行分析来扩充研究。

安大略省数据将来源于ICES（临床评估科学研究所；ices.on.ca）。它提供安大略省居民安全、加密的个体层面数据，所有居民在政府资助的单支付者医疗体系下均享有普遍的医院和医师服务。本研究使用数据依据安大略省《个人健康信息保护法》第45条授权，无需研究伦理委员会审查。分析主要结局所需的信息可在ICES系统内的特定数据库中获得：加拿大卫生信息研究所出院摘要数据库中的全因住院数据、国家门诊护理报告系统中的急诊就诊数据以及注册人员数据库中的死亡数据。

如果研究者决定在阿尔伯塔省开展研究并将结果与安大略省合并，阿尔伯塔省数据将通过阿尔伯塔省肾脏疾病网络获取；该数据集截至约2021年。

研究者在进行结局分析前公开注册研究方案，并记录研究描述、设计和统计分析。本研究结果将遵循《使用常规收集健康数据进行观察性研究的报告》（RECORD）报告指南进行报告。

*研究人群* 研究者将纳入所有eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或既往无肾移植史）的老年人（≥66岁），且他们接受了门诊新开具的口服去甲替林处方。处方配药日期将作为索引日期。仅纳入首次符合条件的处方以确保队列入组的唯一性；每个个体仅能进入队列一次。

*基线特征* 健康记录、人口普查文件、医院出院记录、实验室数据和医师索赔将提供基线变量，包括人口学特征（如年龄、性别、居住地、社区收入五分位数等）、合并症和药物使用情况。基线合并症和医疗资源利用将使用索引日期前5年和1年的回顾期进行评估。基线药物使用将在索引日期前120天内评估。

*统计分析计划* 分类变量将以频数和比例汇总，连续变量将根据情况以均值（标准差）或中位数（四分位距）汇总。

基线特征将使用标准化均数差（SMD）在暴露组间进行比较，绝对SMD大于10%被认为存在有意义的失衡。此方法将用于高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量（10 mg/天）去甲替林之间的主要比较。

平衡比较组：研究者将使用基于倾向评分的逆概率治疗加权（IPTW）来平衡暴露组间的基线特征，包括去甲替林使用的预测因素。

倾向评分将使用包含所有基线特征的多变量逻辑回归模型生成。

将使用处理组平均处理效应（ATT）权重，其中低剂量去甲替林组患者将被分配权重（倾向评分 / [1 - 倾向评分]），高剂量去甲替林组患者权重为1。此方法将生成一个加权伪人群，其中低剂量去甲替林组测量的基线特征分布与高剂量去甲替林组达到平衡。基线特征将在未加权和加权样本中使用标准化差异在组间进行比较。

参与者观察时间将在首次发生感兴趣结局、死亡（若非感兴趣结局）或索引日期后30天（以先发生者为准）时截尾。

回归分析：为评估全因急诊就诊、全因住院或全因死亡的主要结局复合指标，研究者将应用修正泊松回归分析估计风险比（95%置信区间），并使用二项回归估计风险差（95%置信区间），使用加权队列，以低剂量去甲替林组为参照。

次要分析：

研究者将对所有次要结局进行独立检验，不进行多重比较校正。每个结局将独立分析和报告。遵循最佳实践，主要结局将呈现其P值，研究者将报告所有次要结局的点估计值及95%置信区间。

附加分析：研究者计划进行六项附加分析。

1. 效应测量修饰（EMM）：

   为评估EMM，研究者将扩大队列至所有eGFR水平，并将其分为三组：eGFR ≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²。高剂量（>10 mg/天）与低剂量（10 mg/天）去甲替林的基线特征将使用标准化差异评估，包括所有肾功能类别合并以及三个eGFR类别（≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²）各自内部。

   为进一步平衡高剂量（>10 mg/天）与低剂量（10 mg/天）去甲替林组间的基线特征，研究者将应用IPTW方法（如上所述），基于所有eGFR类别合并以及三个eGFR类别各自内部的倾向评分。

   将在三个基线eGFR类别中检验主要复合结局（30天全因急诊就诊、全因住院或全因死亡的复合结局）的绝对尺度EMM。

   EMM将在加性和乘性尺度上评估。对于加性交互作用，研究者将使用带恒等链接的二项回归估计风险差，包括高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量去甲替林（10 mg/天）和eGFR分层的交互项。对于乘性交互作用，研究者将使用修正泊松回归分析估计风险比，包括高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量去甲替林（10 mg/天）和eGFR分层的交互项。

2. 我们关注在肾功能低下老年人中检查去甲替林安全性，源于高通量计算分析，其中研究者执行了700多项基于人群的新用户队列研究，每项研究比较了肾功能分层下74个急性（30天）结局。在此分析中，去甲替林与非使用者分别比较；研究者发现了危害迹象，促使我们开展当前研究。高通量分析使用安大略省2008年1月1日至2020年3月1日的数据进行。为确认结果，若无重叠，研究者将限制队列在2020年3月1日之后进行分析。

   检查高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量去甲替林（10 mg/天）与主要结局的关联是否在两个时期类别（高通量计算结束日期前时期和高通量计算结束日期后时期）中不同（修饰）。

   研究者将进行分析，限制在非重叠时期，即2020年3月1日之后。

3. 计算30天内所有结局的风险比，说明干预随时间对每个结局的影响。研究者预期风险比结果与风险比相似。尽管在短期随访期内风险比与风险比之间差异可能微小，但风险比通过考虑时间-事件分析提供了额外洞察。
4. 分别比较高剂量（>10-150 mg/天）和低剂量去甲替林（10 mg/天）与非去甲替林使用者，以背景化剂量比较分析中观察到的风险大小和方向。此分析将遵循新用户设计，并应用倾向评分加权平衡去甲替林使用者与非使用者间的基线特征。
5. 研究者将进行E值分析，以确定未测量混杂因素需要与处方药物和感兴趣结局（同时调整已测量协变量）的最小关联强度，以消除观察到的关联。

6. 在肾功能低下患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）中，研究者将进行预设亚组分析，检查高剂量（>10-150 mg/天）与低剂量去甲替林（10 mg/天）使用者与30天主要复合结局的关联是否在基线eGFR类别（<45-30和<30 mL/min/1.73 m²）间存在差异。效应测量修饰将在加性和乘性尺度上使用加权回归模型中的交互项评估。

   • *合并安大略省和阿尔伯塔省结局结果* 此方法仅在研究者决定在阿尔伯塔省进行分析时使用。隐私保护方法：研究者计划使用基于隐私保护的Cox方法估计多中心研究中的风险比，其中个体层面数据因隐私限制无法共享。所提方法仅需从各省向研究团队单次传输汇总级输出。它产生的结果与对应合并个体层面数据的对数二项回归结果相同。该方法通过调整生存结局的风险集表方法开发，假设分层、省份特异性基线风险，并允许混杂缓解策略（如倾向评分匹配或加权）在各省独立应用。各省将使用其个体层面数据独立计算这些汇总表。阿尔伯塔省生成的汇总级风险集表将在单次数据传输中共享给协调站点的分析师，后者将使用它们估计合并风险比和95%置信区间。这将实现稳健、一致的分析，同时保持数据隐私并确保法规遵从。为遵守隐私法规并最小化识别任何个体的风险，在手稿中，参与者数量将在5人或更少时被抑制（报告为≤5）。所有团队成员将签署所需的数据保密和数据使用协议。