Nortriptyline en het risico op ernstige bijwerkingen

Nortriptyline is een tricyclisch antidepressivum dat vaak wordt voorgeschreven aan ouderen voor de behandeling van depressie en neuropathische pijn. Primair wordt het gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450 2D6-enzym en ondergaat het minimale renale excretie als onveranderd geneesmiddel. Echter, sommige van zijn metabolieten worden via de nieren uitgescheiden. Gewijzigde nortriptyline farmacokinetiek, samen met verminderde eiwitbinding bij patiënten met een lage nierfunctie, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling. Al met al kan dit het risico op het ontwikkelen van nortriptyline-gerelateerde bijwerkingen bij patiënten met een lage nierfunctie verhogen.

De meest gebruikelijke maatstaf om de nierfunctie in de routine klinische zorg te beoordelen is de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), uitgedrukt in laboratoriumrapporten als mL/min/1.73 m2. Een normale eGFR is >90 mL/min/1.73 m2, en een waarde <45 mL/min/1.73 m2 wordt als laag beschouwd.

Productmonografieën adviseren voorzichtigheid bij het gebruik van nortriptyline bij patiënten met verminderde nierfunctie, maar geven geen specifieke doseringsaanbevelingen voor deze patiënten. Nortriptyline is niet goed onderzocht bij patiënten met een lage nierfunctie (eGFR <45 mL/min/1.73 m2).

De onderzoekers streven ernaar om een populatiegebaseerde cohortstudie uit te voeren onder ouderen met een lage nierfunctie, waarbij het risico op ernstige bijwerkingen wordt vergeleken tussen degenen die starten met een hoge dosis (>10-150 mg/dag) versus een lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline in de poliklinische setting.

Methoden:

In deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie zullen in aanmerking komende deelnemers ouderen (≥66 jaar) omvatten met eGFR <45 mL/min/1.73 m² (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) en aan wie een nieuw poliklinisch voorschrift voor oraal nortriptyline is verstrekt. In Ontario zal de inclusie plaatsvinden tussen 1 januari 2008 en 1 december 2025.

Op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis bij de start van de behandeling zullen personen die starten met nortriptyline worden ingedeeld in twee groepen: hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline.

Propensiteitsscore-weging zal worden gebruikt om ervoor te zorgen dat beide groepen goed gebalanceerd zijn op een uitgebreide set gemeten baselinekenmerken. Het primaire eindpunt zal een 30-daagse composiet zijn van spoedeisende hulpbezoek, ziekenhuisopname door welke oorzaak dan ook, of sterfte door welke oorzaak dan ook.

*Achtergrond* Nortriptyline is een tricyclisch antidepressivum dat veel wordt gebruikt bij ouderen met een lage nierfunctie voor de behandeling van een ernstige depressieve stoornis en neuropathische pijn, over een reeks dagelijkse doseringen. Ernstige bijwerkingen geassocieerd met nortriptyline die in de literatuur worden gerapporteerd, omvatten hartritmestoornissen, hypotensie, vallen, anticholinerge effecten en bijwerkingen gerelateerd aan het centrale zenuwstelsel zoals delirium.

Over het algemeen zijn veiligheidsgegevens over nortriptyline-dosering bij patiënten met een lage nierfunctie beperkt, wat de noodzaak onderstreept van een populatiegebaseerde studie om het veiligheidsprofiel in de praktijk te beoordelen en betere zorg te informeren.

Het begrijpen van de dosis-specifieke risico's van het starten van een hoge dosis (>10-150 mg/dag) en een lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) bij ouderen met een lage nierfunctie kan helpen om veiliger voorschrijven te informeren en klinische uitkomsten in deze populatie te verbeteren.

*Doelstelling* Is er een hoger 30-daags risico op een composietuitkomst van spoedeisende hulpbezoek door welke oorzaak dan ook, ziekenhuisopname door welke oorzaak dan ook, of sterfte door welke oorzaak dan ook bij ouderen met een lage nierfunctie (een eGFR <45 mL/min per 1.73 m2 maar die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) die starten met een hoge dosis (>10-150 mg/dag) versus een lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline in de poliklinische setting?

*Studieopzet en setting* De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met gebruik van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario. Als het cohort uit Ontario te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de studie uitbreiden door een analyse uit te voeren met gebruik van gezondheidsadministratieve gegevens uit Alberta.

Ontario-gegevens zullen worden verkregen van ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Het biedt beveiligde, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, allen met universele toegang tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, enkelvoudig betaler gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van de Personal Health Information Protection Act van Ontario, waarvoor geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist is. De informatie die nodig is om de primaire uitkomsten te analyseren, is beschikbaar in specifieke databases binnen het ICES-systeem: gegevens over ziekenhuisopnames door welke oorzaak dan ook in de Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, spoedeisende hulpbezoeken in het National Ambulatory Care Reporting System, en sterfte in het Registered Persons Database.

Als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de studie in Alberta en de bevindingen combineren met die uit Ontario, zullen de Alberta-gegevens worden benaderd via het Alberta Kidney Disease Network; deze dataset loopt tot ongeveer 2021.

De onderzoekers registreren het studieprotocol openbaar en documenteren de studieomschrijving, opzet en statistische analyse voordat ze de uitkomstanalyses uitvoeren. De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd in overeenstemming met de REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapportage-richtlijnen.

*Studiepopulatie* De onderzoekers zullen alle ouderen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min per 1.73 m2 (die geen dialyse ondergaan of een voorgeschiedenis van niertransplantatie hebben) die een nieuw poliklinisch voorschrift voor oraal nortriptyline hebben ontvangen, includeren. De verstrekkingsdatum van het voorschrift zal dienen als de indexdatum. Alleen het eerste in aanmerking komende voorschrift zal worden geïncludeerd om unieke cohortinvoer te waarborgen; elk individu mag slechts één keer in het cohort terechtkomen.

*Baselinekenmerken* Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisontslagregistraties, laboratoriumgegevens en artsenverklaringen zullen baselinevariabelen verschaffen, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, landelijkheid, inkomenskwintiel van de buurt, enz.), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baseline comorbiditeiten en zorggebruik zullen worden beoordeeld met behulp van terugkijkperioden van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Baseline medicatiegebruik zal worden beoordeeld binnen 120 dagen voorafgaand aan de indexdatum.

*Statistisch analyseplan* Categorische variabelen zullen worden samengevat als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen zullen worden samengevat als gemiddelden met standaarddeviaties (SD's) of medianen met interkwartielbereiken (IQR's), waar passend.

Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen blootstellingsgroepen met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's), waarbij een absolute SMD groter dan 10% wordt beschouwd als indicatief voor een betekenisvolle onbalans. Deze aanpak zal worden gebruikt voor de primaire vergelijking tussen hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline.

Balanceren van vergelijkingsgroep: De onderzoekers zullen inverse waarschijnlijkheid van behandeling wegen (IPTW) op de propensiteitsscore gebruiken om baselinekenmerken tussen de blootstellingsgroepen in evenwicht te brengen, inclusief voorspellers van nortriptyline-gebruik.

Propensiteitsscores zullen worden gegenereerd met behulp van een multivariabele logistische regressiemodel met alle baselinekenmerken.

Gemiddeld behandelingseffect in de behandelde (ATT) gewichten zullen worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage dosis nortriptyline-groep gewichten toegewezen krijgen berekend als (propensiteitsscore / [1 - propensiteitsscore]) en patiënten in de hoge dosis nortriptyline-groep een gewicht van 1 ontvangen. Deze methode zal een gewogen pseudo-populatie produceren waarin de verdeling van gemeten baselinekenmerken in de lage dosis nortriptyline-groep in evenwicht is met die van de hoge dosis nortriptyline-groep. Baselinekenmerken zullen worden vergeleken tussen groepen met behulp van gestandaardiseerde verschillen in zowel ongeweegde als gewogen steekproeven.

De observatietijd van deelnemers zal worden gecensureerd op het tijdstip van de eerste gebeurtenis van het uitkomst van belang, overlijden (indien niet het uitkomst van belang), of 30 dagen na de indexdatum, wat het eerst komt.

Regressieanalyse: Om het primaire uitkomst composietmaat van spoedeisende hulpbezoek door welke oorzaak dan ook, ziekenhuisopname door welke oorzaak dan ook, of sterfte door welke oorzaak dan ook te evalueren, zullen de onderzoekers een gemodificeerde Poisson-regressieanalyse toepassen om het risicoratio (95% betrouwbaarheidsintervallen) te schatten en binomiale regressie om het risicoverschil (95% betrouwbaarheidsintervallen) te schatten met behulp van het gewogen cohort, met de lage dosis nortriptyline-groep als referentie.

Secundaire analyses:

De onderzoekers zullen onafhankelijke tests uitvoeren voor alle secundaire uitkomsten zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Elke uitkomst zal onafhankelijk worden geanalyseerd en gerapporteerd. In lijn met best practices zal de primaire uitkomst worden gepresenteerd met zijn P-waarde, en de onderzoekers zullen alle secundaire uitkomsten rapporteren met puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses: De onderzoekers zijn van plan zes aanvullende analyses uit te voeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM):

   Om EMM te evalueren, zullen de onderzoekers het cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en ze indelen in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m2. Baselinekenmerken tussen de hoge dosis (>10 mg/dag) en lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline zullen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd, en binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m²).

   Om baselinekenmerken verder in evenwicht te brengen tussen de hoge dosis (>10 mg/dag) en lage dosis (10 mg/dag) nortriptyline-groepen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (zoals hierboven beschreven) toepassen, gebaseerd op propensiteitsscores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM op de absolute schaal voor de primaire composietuitkomst (30-daagse composietuitkomst van spoedeisende hulpbezoek door welke oorzaak dan ook, ziekenhuisopname door welke oorzaak dan ook, of sterfte door welke oorzaak dan ook) zal worden onderzocht over drie baseline eGFR-categorieën.

   EMM zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal. Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identiteitslink gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) en eGFR-strata.

   Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers gemodificeerde Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) en eGFR-strata.

2. Onze interesse in het onderzoeken van de veiligheid van nortriptyline bij ouderen met een lage nierfunctie is afgeleid van high-throughput computing-analyse waarin de onderzoekers 700+ populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies hebben uitgevoerd, elk vergelijkend 74 acute (30-daagse) uitkomsten over strata van nierfunctie. In deze analyse werd nortriptyline afzonderlijk vergeleken met niet-gebruikers; de onderzoekers vonden tekenen van schade, wat ons aanzette tot de huidige studie. High-throughput-analyse werd uitgevoerd met gebruik van Ontario-gegevens van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Om resultaten te bevestigen, wanneer er geen overlap is, zullen de onderzoekers de analyse uitvoeren waarbij het cohort wordt beperkt tot na 1 maart 2020.

   Onderzoeken of de associatie tussen hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) en de primaire uitkomst verschillend (gemodificeerd) is in 2 periode categorieën (de periode voor de einddatum van de high-throughput computing, en de periode na de einddatum van de high-throughput computing).

   De onderzoekers zullen analyse uitvoeren beperkt tot de niet-overlappende periode, d.w.z. na 1 maart 2020.

3. Bereken de hazard ratio voor alle uitkomsten binnen 30 dagen, illustrerend het effect van de interventie op elke uitkomst over tijd. De onderzoekers verwachten hazard ratio-resultaten vergelijkbaar met risicoratio's. Hoewel het verschil tussen hazard ratio's en risicoratio's minimaal kan zijn over een korte follow-upperiode, biedt de hazard ratio extra inzicht door rekening te houden met tijd-tot-gebeurtenis-analyse.
4. Vergelijk hoge dosis (>10-150 mg/dag) en lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) afzonderlijk met niet-gebruikers van nortriptyline, om de omvang en richting van het risico waargenomen in de dosis-vergelijking analyse in context te plaatsen. Deze analyse zal een nieuwe-gebruiker ontwerp volgen en propensiteitsscore-weging toepassen om baselinekenmerken tussen nortriptyline-gebruikers en niet-gebruikers in evenwicht te brengen.
5. De onderzoekers zullen E-waarde-analyses uitvoeren om de minimale associatiesterkte te bepalen die een niet-gemeten confounder zou moeten hebben met zowel het voorgeschreven geneesmiddel als de uitkomst van belang (terwijl wordt gecorrigeerd voor gemeten covariaten) om de waargenomen associatie te elimineren.

6. Onder patiënten met een lage nierfunctie (eGFR <45 mL/min/1.73 m²) zullen de onderzoekers vooraf bepaalde subgroepanalyses uitvoeren om te onderzoeken of de associatie tussen hoge dosis (>10-150 mg/dag) versus lage dosis nortriptyline (10 mg/dag) gebruikers en de 30-daagse primaire composietuitkomst verschilt over baseline eGFR-categorieën (<45-30 en <30 mL/min/1.73 m²). Effectmaatmodificatie zal worden beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal met behulp van interactietermen in gewogen regressiemodellen.

   • Combineren van Uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta* Deze aanpak zal alleen worden gebruikt als de onderzoekers doorgaan met het uitvoeren van de analyse in Alberta. Privacy-beschermende methode: De onderzoekers zijn van plan om een privacy-beschermende Cox-gebaseerde aanpak te gebruiken om risicoratio's te schatten in multi-site studies waar gegevens op individueel niveau niet kunnen worden gedeeld vanwege privacybeperkingen. De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitkomsten van elke provincie naar het onderzoeksteam. Het produceert resultaten identiek aan die van een overeenkomstige log-binomiale regressie met gecombineerde gegevens op individueel niveau. De methode werd ontwikkeld door de risk-set table-benadering voor survival-uitkomsten aan te passen, waarbij gestratificeerde, provincie-specifieke baseline-risico's worden aangenomen, en het mogelijk maakt om confounding-vermindering strategieën, zoals propensiteitsscore-matching of weging, afzonderlijk toe te passen in elke provincie. Elke provincie zal onafhankelijk deze samenvattende tabellen berekenen met behulp van zijn gegevens op individueel niveau. De samenvattingsniveau risk-set tabellen gegenereerd in Alberta zullen worden gedeeld in een enkele gegevensoverdracht naar de analist van de coördinerende site, die ze zal gebruiken om de gecombineerde risicoratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen te schatten. Dit zal robuuste, consistente analyse mogelijk maken terwijl gegevensprivacy wordt behouden en naleving van regelgeving wordt gewaarborgd. Om te voldoen aan privacyregelgeving en het risico op identificatie van individuen te minimaliseren, zullen in het manuscript het aantal deelnemers worden onderdrukt voor 5 of minder deelnemers (gerapporteerd als ≤5). Alle teamleden zullen de vereiste gegevensvertrouwelijkheid en gegevensgebruiksovereenkomsten ondertekenen.