Nortriptyliini ja vakavien haittatapahtumien riski

Nortriptyliini on trisyklinen masennuslääke, jota yleisesti määrätään ikääntyneille aikuisille masennuksen ja neuropaattisen kivun hoitoon. Ensisijaisesti se metaboloituu maksan sytokromi P450 2D6 -entsyymin kautta, ja vain vähäinen osa lääkeaineesta erittyy munuaisissa muuttumattomana. Osa sen metaboliiteista kuitenkin erittyy munuaisten kautta. Muuttunut nortriptyliinin farmakokinetiikka yhdessä alentuneen proteiinisidoksen kanssa potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voi johtaa lisääntyneeseen systemaattiseen altistumiseen. Kaiken kaikkiaan tämä voi lisätä nortriptyliiniin liittyvien haittatapahtumien riskiä potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta.

Tavallisimpi munuaistoiminnan arviointimenetelmä rutiinikliinisessä hoidossa on arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR), joka ilmoitetaan laboratorioraportteissa yksikössä ml/min/1,73 m2. Normaali eGFR on >90 ml/min/1,73 m2, ja arvo <45 ml/min/1,73 m2 pidetään alhaisena.

Tuotteen ominaisuuskuvaukset neuvovat varovaisuutta nortriptyliiniä käytettäessä potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, mutta eivät anna erityisiä annostusohjeita näille potilaille. Nortriptyliiniä ei ole riittävästi tutkittu potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta (eGFR <45 ml/min/1,73 m2).

Tutkijat pyrkivät suorittamaan populaatiopohjaisen kohorttitutkimuksen ikääntyneillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, vertailemalla vakavien haittatapahtumien riskiä niiden keskuudessa, jotka aloittavat korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) verrattuna matala-annoksisen (10 mg/vrk) nortriptyliinin avohoitoasetuksessa.

Menetelmät:

Tässä populaatiopohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kelvolliset osallistujat sisältävät ikääntyneet aikuiset (≥66 vuotta), joiden eGFR on <45 ml/min/1,73 m² (eivät ole dialyysissä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa), ja joille on määrätty uusi avohoidon resepti suun kautta annettavalle nortriptyliinille. Ontariossa rekrytointi tapahtuu 1.1.2008 ja 1.12.2025 välisenä aikana.

Hoidon aloitushetkellä määrätyn päivittäisannoksen perusteella nortriptyliiniä aloittavat henkilöt jaetaan kahteen ryhmään: korkea-annoksinen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksinen (10 mg/vrk) nortriptyliini.

Taipumuspistemääritystä käytetään varmistamaan, että molemmat ryhmät ovat hyvin tasapainossa kattavan joukon mitattujen perustason ominaisuuksien suhteen. Ensisijainen lopputulema on 30 päivän yhdistelmä hätäosastokäynnistä, kaiken syyn aiheuttamasta sairaalahoidosta tai kaiken syyn aiheuttamasta kuolleisuudesta.

*Tausta* Nortriptyliini on trisyklinen masennuslääke, jota yleisesti käytetään ikääntyneillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, masennuksen ja neuropaattisen kivun hoidossa eri päivittäisannoksilla. Kirjallisuudessa raportoidut nortriptyliiniin liittyvät vakavat haittatapahtumat sisältävät sydämen rytmihäiriöitä, hypotensiota, kaatumisia, antikolinergisiä vaikutuksia sekä keskushermostoon liittyviä haittatapahtumia, kuten deliriumia.

Kaiken kaikkiaan turvallisuustiedot nortriptyliinin annostuksesta potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, ovat rajallisia, mikä korostaa tarpeen populaatiopohjaiselle tutkimukselle sen todellisen turvallisuusprofiilin arvioimiseksi ja paremman hoidon tukemiseksi.

Korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisen nortriptyliinin (10 mg/vrk) aloittamisen annoskohtaisten riskien ymmärtäminen ikääntyneillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, voi auttaa turvallisemman lääkemääräämisen tiedossa pitämisessä ja kliinisten lopputulosten parantamisessa tässä väestöryhmässä.

*Tavoite* Onko 30 päivän riski yhdistelmälopputulokselle, joka sisältää kaiken syyn aiheuttaman hätäosastokäynnin, kaiken syyn aiheuttaman sairaalahoidon tai kaiken syyn aiheuttaman kuolleisuuden, suurempi ikääntyneillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta (eGFR <45 ml/min/1,73 m², mutta eivät ole dialyysissä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa), jotka aloittavat korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) verrattuna matala-annoksisen (10 mg/vrk) nortriptyliinin avohoitoasetuksessa?

*Tutkimuksen suunnittelu ja asetelma* Tutkijat esittävät populaatiopohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen, joka käyttää linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta. Jos Ontarion kohortti on liian pieni luotettavien arvioiden tuottamiseksi, tutkijat laajentavat tutkimusta suorittamalla analyysin Albertan terveyshallinnon tietojen avulla.

Ontarion tiedot peräisin ICES:stä (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Se tarjoaa turvallisia, salattuja yksilötason tietoja Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on sallittu Ontarion henkilötietosuojalain 45 §:n mukaisesti, eikä se edellytä tutkimuseettisen toimikunnan arviointia. Ensisijaisten lopputulosten analysoimiseen tarvittavat tiedot ovat saatavilla tiettyjen ICES-järjestelmän tietokantojen sisällä: tiedot kaiken syyn aiheuttamista sairaalahoidoista Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database -tietokannassa, hätäosastokäynneistä National Ambulatory Care Reporting System -tietokannassa ja kuolleisuudesta Registered Persons Database -tietokannassa.

Jos tutkijat jatkavat tutkimuksen suorittamista Albertassa ja yhdistävät tulokset Ontarion kanssa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin kautta; tämä tietojoukko päättyy noin vuonna 2021.

Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimussuunnitelman ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, suunnittelun ja tilastoanalyysin ennen lopputulosanalyysien suorittamista. Tämän tutkimuksen tulokset raportoidaan noudattaen REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) -raportointiohjeita.

*Tutkimuspopulaatio* Tutkijat sisällyttävät kaikki ikääntyneet aikuiset (≥66 vuotta), joiden eGFR on <45 ml/min/1,73 m² (eivät ole dialyysissä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa), ja jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta annettavalle nortriptyliinille. Reseptin luovutuspäivämäärä toimii indeksipäivänä. Vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistamaan yksilöllinen kohorttiin pääsy; jokainen henkilö voi liittyä kohorttiin vain kerran.

*Perustason ominaisuudet* Terveystiedot, väestönlaskentatiedostot, sairaalasta kotiuttamistiedot, laboratoriotiedot ja lääkärikorvausvaatimukset tarjoavat perustason muuttujat, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutuaste, naapuruston tulokvintiilit jne.), komorbiditeetit ja lääkkeiden käyttö. Perustason komorbiditeetteja ja terveydenhuollon käyttöä arvioidaan käyttämällä 5 vuoden ja 1 vuoden takautuvia ajanjaksoja indeksipäivästä. Perustason lääkkeiden käyttöä arvioidaan 120 päivän ajalta ennen indeksipäivää.

*Tilastoanalyysisuunnitelma* Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleillä (IQR) tarpeen mukaan.

Perustason ominaisuuksia verrataan altistusryhmien välillä käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD), jossa absoluuttinen SMD yli 10 % pidetään merkittävänä epätasapainona. Tätä lähestymistapaa käytetään ensisijaisessa vertailussa korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisen (10 mg/vrk) nortriptyliinin välillä.

Vertailuryhmän tasapainottaminen: Tutkijat käyttävät käänteistä todennäköisyyttä hoidolle (IPTW) taipumuspisteessä tasapainottaakseen perustason ominaisuudet altistusryhmien välillä, mukaan lukien nortriptyliinin käytön ennustajat.

Taipumuspisteet luodaan käyttämällä monimuuttujalista logistista regressiomallia kaikilla perustason ominaisuuksilla.

Käytetään keskimääräistä hoidon vaikutusta hoidetuissa (ATT) painoja, joissa potilaat matala-annoksisessa nortriptyliiniryhmässä saavat painot, jotka lasketaan kaavalla (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]) ja potilaat korkea-annoksisessa nortriptyliiniryhmässä saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudopopulaation, jossa mitattujen perustason ominaisuuksien jakautuma matala-annoksisessa nortriptyliiniryhmässä on tasapainossa korkea-annoksisen nortriptyliiniryhmän kanssa. Perustason ominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottamattomissa että painotetuissa näytteissä.

Osallistujan havainnointiaika katkaistaan ensimmäisen kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen, kuoleman (jos ei ole lopputulos) tai 30 päivän kuluttua indeksipäivästä sattuessa, riippuen siitä, kumpi tapahtuu ensin.

Regressioanalyysi: Ensisijaisen lopputuloksen yhdistelmämittarin, joka sisältää kaiken syyn aiheuttaman hätäosastokäynnin, kaiken syyn aiheuttaman sairaalahoidon tai kaiken syyn aiheuttaman kuolleisuuden, arvioimiseksi tutkijat soveltavat muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (95 % luottamusväli) estimoimiseksi ja binomiregressiota riskieron (95 % luottamusväli) estimoimiseksi käyttäen painotettua kohorttia, jossa matala-annoksinen nortriptyliiniryhmä on vertailuryhmä.

Sekundaariset analyysit:

Tutkijat suorittavat itsenäisiä testejä kaikille sekundaarisille lopputuloksille ilman moninkertaisten vertailujen mukauttamista. Jokaista lopputulosta analysoidaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaita käytäntöjä noudattaen ensisijainen lopputulos esitetään P-arvonsa kanssa, ja tutkijat raportoivat kaikki sekundaariset lopputulokset käyttäen pistearvioita 95 % luottamusvälein.

Lisäanalyysit: Tutkijat suunnittelevat kuuden lisäanalyysin suorittamista.

1. Vaikutusmittarin modifikaatio (EMM):

   EMM:n arvioimiseksi tutkijat laajentavat kohorttia kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m2. Perustason ominaisuuksia korkea-annoksisen (>10 mg/vrk) ja matala-annoksisen (10 mg/vrk) nortriptyliinin välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaistoimintaluokille yhdistettynä ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta (≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m²).

   Edelleen tasapainottaakseen perustason ominaisuuksia korkea-annoksisen (>10 mg/vrk) ja matala-annoksisen (10 mg/vrk) nortriptyliiniryhmien välillä tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu edellä) perustuen taipumuspisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta.

   EMM absoluuttisella asteikolla ensisijaiselle yhdistelmälopputulokselle (30 päivän yhdistelmälopputulos kaiken syyn aiheuttamasta hätäosastokäynnistä, kaiken syyn aiheuttamasta sairaalahoidosta tai kaiken syyn aiheuttamasta kuolleisuudesta) tarkastellaan kolmen perustason eGFR-luokan välillä.

   EMM arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla. Additiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisen nortriptyliinin (10 mg/vrk) ja eGFR-kerrosten välillä.

   Multiplikatiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisen nortriptyliinin (10 mg/vrk) ja eGFR-kerrosten välillä.

2. Kiinnostuksemme tutkia nortriptyliinin turvallisuutta ikääntyneillä aikuisilla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta, perustuu suorituskykyiseen laskenta-analyysiin, jossa tutkijat suorittivat yli 700 populaatiopohjaista, uuden käyttäjän kohorttitutkimusta, joissa kussakin verrattiin 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaistoimintakerrosten välillä. Tässä analyysissä nortriptyliiniä verrattiin erikseen ei-käyttäjiin; tutkijat löysivät haitan merkkejä, mikä sai meidät aloittamaan nykyisen tutkimuksen. Suorituskykyinen analyysi suoritettiin käyttäen Ontarion tietoja 1.1.2008 – 1.3.2020. Vahvistaakseen tulokset, kun päällekkäisyyttä ei ole, tutkijat suorittavat analyysin rajoittamalla kohortin ajanjaksoon 1.3.2020 jälkeen.

   Tutkitaan, onko yhteys korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisen nortriptyliinin (10 mg/vrk) ja ensisijaisen lopputuloksen välillä erilainen (muokattu) kahdessa ajanjakson luokassa (jakso ennen suorituskykyisen laskennan päättymispäivää ja jakso suorituskykyisen laskennan päättymispäivän jälkeen).

   Tutkijat suorittavat analyysin rajoittuen päällekkäisyyttömään ajanjaksoon, eli 1.3.2020 jälkeen.

3. Laske vaarallisuussuhde kaikille lopputuloksille 30 päivän sisällä, havainnollistaen intervention vaikutusta jokaiseen lopputulokseen ajan myötä. Tutkijat odottavat vaarallisuussuhteiden tulosten olevan samanlaisia kuin riskisuhteiden. Vaikka ero vaarallisuussuhteiden ja riskisuhteiden välillä voi olla vähäinen lyhyen seuranta-ajanjakson aikana, vaarallisuussuhde tarjoaa lisäselvityksen ottamalla huomioon tapahtumaan kuluneen ajan analyysin.
4. Vertaa korkea-annoksisia (>10–150 mg/vrk) ja matala-annoksisia nortriptyliiniä (10 mg/vrk) erikseen nortriptyliinin ei-käyttäjiin kontekstoidakseen annosvertailuanalyysissä havaittua riskin suuruutta ja suuntaa. Tämä analyysi noudattaa uuden käyttäjän suunnittelua ja soveltaa taipumuspistepainotusta tasapainottaakseen perustason ominaisuudet nortriptyliinin käyttäjien ja ei-käyttäjien välillä.
5. Tutkijat suorittavat E-arvon analyysejä määrittääkseen minimiyhteyden voimakkuuden, jonka mittamaton sekoittaja tarvitsisi sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen kanssa (säädellen mitattujen kovariaattien suhteen) poistaakseen havaittun yhteyden.

6. Potilailla, joilla on heikentynyt munuaistoiminta (eGFR <45 ml/min/1,73 m²), tutkijat suorittavat ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tutkiakseen, eroako yhteys korkea-annoksisen (>10–150 mg/vrk) verrattuna matala-annoksisen nortriptyliinin (10 mg/vrk) käyttäjien ja 30 päivän ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen välillä eri perustason eGFR-luokissa (<45–30 ja <30 ml/min/1,73 m²). Vaikutusmittarin modifikaatiota arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla käyttäen vuorovaikutustermejä painotetuissa regressiomalleissa.

   • Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen* Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos tutkijat jatkavat analyysin suorittamista Albertassa. Yksityisyyttä suojaava menetelmä: Tutkijat suunnittelevat käyttävänsä yksityisyyttä suojaavaa Cox-pohjaista lähestymistapaa riskisuhteiden estimoimiseksi monipaikkaisissa tutkimuksissa, joissa yksilötason tietoja ei voida jakaa yksityisyyden suojaamiseksi. Ehdotettu menetelmä vaatii vain yhden yhteenvedotason tuotosten siirron jokaisesta provinssista tutkimusryhmälle. Se tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä vastaavan log-binomiregression kanssa yhdistetyillä yksilötason tiedoilla. Menetelmä kehitettiin mukauttamalla riskijoukko-taulukkolähestymistapa selviytymislopputuloksille olettaen kerrostetut, provinssikohtaiset perustason riskit ja sallien sekoittumisen vähentämisstrategioiden, kuten taipumuspistemäärityksen tai painotuksen, soveltamisen yksilöllisesti kussakin provinssissa. Jokainen provinssi laskee nämä yhteenvedotason taulukot itsenäisesti käyttäen omia yksilötason tietojaan. Albertassa luodut yhteenvedotason riskijoukko-taulukot jaetaan yhdessä tietonsiirrossa koordinoivan sivuston analyytikolle, joka käyttää niitä yhdistettyjen riskisuhteiden ja 95 % luottamusvälien estimoimiseen. Tämä mahdollistaa robustin, johdonmukaisen analyysin säilyttäen tietosuojan ja varmistaen sääntelyvaatimusten mukaisuuden. Noudattaakseen tietosuojasäädöksiä ja minimoidakseen riskin yksilön tunnistamiselle, julkaisussa osallistujamäärät salataan 5 tai vähemmän osallistujan kohdalla (raportoidaan muodossa ≤5). Kaikki tiimin jäsenet allekirjoittavat tarvittavat tietojen luottamuksellisuus- ja käyttösopimukset.