ノルトリプチリンと重篤な有害事象のリスク

ノルトリプチリンは、高齢者においてうつ病や神経障害性疼痛の治療のために一般的に処方される三環系抗うつ薬です。主に肝臓のシトクロムP450 2D6酵素によって代謝され、未変化体としての腎排泄は最小限です。しかし、その代謝物の一部は腎臓を介して排泄されます。腎機能が低下した患者では、ノルトリプチリンの薬物動態の変化とタンパク質結合の低下により、全身への曝露が増加する可能性があります。これにより、腎機能が低下した患者におけるノルトリプチリン関連の有害事象のリスクが高まる可能性があります。

日常的な臨床ケアにおいて腎機能を評価する最も一般的な指標は、推定糸球体濾過率（eGFR）であり、検査報告書ではmL/min/1.73 m²で表されます。正常なeGFRは>90 mL/min/1.73 m²であり、値が<45 mL/min/1.73 m²の場合は低いと見なされます。

製品情報では、腎機能が低下した患者にノルトリプチリンを使用する際には注意を払うよう助言されていますが、これらの患者に対する具体的な投与量の推奨は提供されていません。ノルトリプチリンは、腎機能が低下した患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）において十分に研究されていません。

研究者らは、腎機能が低下した高齢者を対象とした集団ベースのコホート研究を実施し、外来診療において高用量（>10-150 mg/日）と低用量（10 mg/日）のノルトリプチリンを開始した患者間で、重篤な有害事象のリスクを比較することを目指しています。

方法：

この集団ベースの後ろ向きコホート研究では、適格な参加者は、eGFR <45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往がない）の高齢者（≧66歳）で、経口ノルトリプチリンの新規外来処方箋が交付された者を含みます。オンタリオ州では、2008年1月1日から2025年12月1日までの間に参加者を募集します。

治療開始時の処方日量に基づき、ノルトリプチリンを開始した個人を2つのグループに分類します：高用量（>10-150 mg/日）ノルトリプチリン群と低用量（10 mg/日）ノルトリプチリン群です。

プロペンシティスコア重み付けを用いて、両群が測定されたベースライン特性の包括的なセットにおいてよくバランスが取れていることを確保します。主要評価項目は、救急外来受診、全原因入院、または全原因死亡の30日複合エンドポイントです。

*背景* ノルトリプチリンは、腎機能が低下した高齢者において、大うつ病性障害や神経障害性疼痛の管理のために、様々な日用量で一般的に使用される三環系抗うつ薬です。文献で報告されているノルトリプチリンに関連する重篤な有害事象には、不整脈、低血圧、転倒、抗コリン作用、およびせん妄などの中枢神経系関連有害事象が含まれます。

全体として、腎機能が低下した患者におけるノルトリプチリン投与量に関する安全性データは限られており、その実世界での安全性プロファイルを評価し、より良いケアに役立てるための集団ベースの研究の必要性が強調されています。

腎機能が低下した高齢者において、高用量（>10-150 mg/日）および低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）を開始する際の用量特異的なリスクを理解することは、より安全な処方に役立ち、この集団における臨床転帰を改善する可能性があります。

*目的* 外来診療において、高用量（>10-150 mg/日）と低用量（10 mg/日）のノルトリプチリンを開始した腎機能が低下した高齢者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²であるが、透析を受けていない、または腎移植の既往がない）の間で、全原因救急外来受診、全原因入院、または全原因死亡の複合エンドポイントの30日リスクが高いかどうか？

*研究デザインと設定* 研究者らは、オンタリオ州のリンクされた管理医療データを使用した集団ベースの後ろ向きコホート研究を提案します。オンタリオ州のコホートが信頼性の高い推定値を生成するには小さすぎる場合、研究者らはアルバータ州の医療管理データを使用した分析を実行することで研究を拡大します。

オンタリオ州のデータは、ICES（臨床評価科学研究所；ices.on.ca）から調達されます。これは、政府資金による単一支払者医療システムの下で病院および医師サービスへの普遍的アクセスを持つオンタリオ州住民の、安全で暗号化された個人レベルのデータを提供します。この研究におけるデータの使用は、オンタリオ州の個人健康情報保護法第45条に基づいて許可されており、研究倫理委員会による審査を必要としません。主要評価項目を分析するために必要な情報は、ICESシステム内の特定のデータベースで利用可能です：カナダ保健情報研究所退院要約データベースの全原因入院データ、全国外来ケア報告システムの救急外来受診データ、および登録者データベースの死亡データです。

研究者らがアルバータ州で研究を実施し、その結果をオンタリオ州と組み合わせることに進む場合、アルバータ州のデータはアルバータ腎臓病ネットワークを通じてアクセスされます。このデータセットは約2021年で終了します。

研究者らは、研究プロトコルを公開登録し、結果分析を実施する前に、研究の説明、デザイン、統計分析を文書化しています。この研究の結果は、観察研究における日常収集健康データの報告（RECORD）報告ガイドラインに従って報告されます。

*研究集団* 研究者らは、eGFR <45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往がない）で、経口ノルトリプチリンの新規外来処方箋を受けたすべての高齢者（≧66歳）を含みます。処方箋の交付日をインデックス日とします。一意のコホート参加を確保するために、最初の適格な処方箋のみが含まれます。各個人はコホートに一度のみ参加できます。

*ベースライン特性* 健康記録、国勢調査ファイル、退院記録、検査データ、および医師請求データは、人口統計学的特性（年齢、性別、地方性、近隣収入五分位など）、併存疾患、および薬剤使用を含むベースライン変数を提供します。ベースラインの併存疾患と医療利用は、インデックス日から5年間および1年間の遡及期間を使用して評価されます。ベースラインの薬剤使用は、インデックス日の120日前以内に評価されます。

*統計分析計画* カテゴリ変数は頻度と割合として要約され、連続変数は適切に、平均と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲（IQR）として要約されます。

ベースライン特性は、標準化平均差（SMD）を使用して曝露群間で比較され、絶対SMDが10％を超える場合は有意な不均衡を示すと見なされます。このアプローチは、高用量（>10-150 mg/日）と低用量（10 mg/日）ノルトリプチリンの間の主要比較に使用されます。

比較群のバランス調整：研究者らは、プロペンシティスコアに基づく逆確率治療重み付け（IPTW）を使用して、ノルトリプチリン使用の予測因子を含む曝露群間のベースライン特性をバランスさせます。

プロペンシティスコアは、すべてのベースライン特性を含む多変量ロジスティック回帰モデルを使用して生成されます。

治療群における平均治療効果（ATT）重みが使用され、低用量ノルトリプチリン群の患者には（プロペンシティスコア / [1 - プロペンシティスコア]）として計算された重みが割り当てられ、高用量ノルトリプチリン群の患者には重み1が与えられます。この方法により、低用量ノルトリプチリン群の測定されたベースライン特性の分布が高用量ノルトリプチリン群のそれにバランスされた重み付け疑似集団が生成されます。ベースライン特性は、重み付けされていないサンプルと重み付けされたサンプルの両方で、群間で標準化差を使用して比較されます。

参加者の観察時間は、関心のあるアウトカムの最初の発生時、死亡時（関心のあるアウトカムでない場合）、またはインデックス日から30日後のいずれか早い時点で打ち切られます。

回帰分析：全原因救急外来受診、全原因入院、または全原因死亡の主要評価項目複合指標を評価するために、研究者らは修正ポアソン回帰分析を適用してリスク比（95％信頼区間）を推定し、二項回帰を使用してリスク差（95％信頼区間）を推定します。これには重み付けコホートを使用し、低用量ノルトリプチリン群を参照群とします。

二次分析：

研究者らは、多重比較の調整を行わずに、すべての二次評価項目に対して独立した検定を実施します。各アウトカムは独立して分析および報告されます。ベストプラクティスに従い、主要評価項目はそのP値とともに提示され、研究者らはすべての二次評価項目を点推定値と95％信頼区間を使用して報告します。

追加分析：研究者らは、6つの追加分析を実施する計画です。

1. 効果測定値修飾（EMM）：

   EMMを評価するために、研究者らはコホートをすべてのeGFRレベルに拡大し、それらを3つのグループに分類します：eGFR ≧60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m²。高用量（>10 mg/日）と低用量（10 mg/日）ノルトリプチリンの間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリを組み合わせた場合、および3つのeGFRカテゴリ（≧60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m²）のそれぞれ内で、標準化差を使用して評価されます。

   高用量（>10 mg/日）と低用量（10 mg/日）ノルトリプチリン群間のベースライン特性をさらにバランスさせるために、研究者らはIPTW法（上記で説明）を適用します。これは、すべてのeGFRカテゴリを組み合わせた場合、および3つのeGFRカテゴリのそれぞれ内でのプロペンシティスコアに基づきます。

   主要複合アウトカム（全原因救急外来受診、全原因入院、または全原因死亡の30日複合アウトカム）に対する絶対尺度でのEMMが、3つのベースラインeGFRカテゴリにわたって検討されます。

   EMMは加法尺度と乗法尺度の両方で評価されます。加法交互作用については、研究者らは二項回帰（恒等リンク関数）を使用してリスク差を推定し、高用量（>10-150 mg/日）と低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）およびeGFR層の間の交互作用項を含めます。

   乗法交互作用については、研究者らは修正ポアソン回帰分析を使用してリスク比を推定し、高用量（>10-150 mg/日）と低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）およびeGFR層の間の交互作用項を含めます。

2. 腎機能が低下した高齢者におけるノルトリプチリンの安全性を検討することへの関心は、研究者らが700以上の集団ベースの新規使用者コホート研究を実行したハイスループットコンピューティング分析から得られています。各研究では、腎機能の層にわたって74の急性（30日）アウトカムを比較しました。この分析では、ノルトリプチリンは非使用者と個別に比較され、研究者らは有害の兆候を発見し、現在の研究に着手するきっかけとなりました。ハイスループット分析は、2008年1月1日から2020年3月1日までのオンタリオ州データを使用して実行されました。結果を確認するために、重複がない場合、研究者らは2020年3月1日以降にコホートを制限した分析を実行します。

   高用量（>10-150 mg/日）と低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）および主要評価項目との関連が、2つの期間カテゴリ（ハイスループットコンピューティングの終了日までの期間と、その後の期間）で異なる（修飾される）かどうかを検討します。

   研究者らは、非重複期間、すなわち2020年3月1日以降に制限した分析を実行します。

3. 30日以内のすべてのアウトカムに対するハザード比を計算し、介入が各アウトカムに及ぼす時間的影響を示します。研究者らは、ハザード比の結果がリスク比と類似することを期待しています。短期間の追跡期間ではハザード比とリスク比の差は最小限かもしれませんが、ハザード比は時間対イベント分析を考慮することで追加の洞察を提供します。
4. 高用量（>10-150 mg/日）および低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）をノルトリプチリン非使用者と個別に比較し、用量比較分析で観察されたリスクの大きさと方向を文脈化します。この分析は新規使用者デザインに従い、プロペンシティスコア重み付けを適用してノルトリプチリン使用者と非使用者の間のベースライン特性をバランスさせます。
5. 研究者らはE値分析を実行し、観察された関連を排除するために、測定されていない交絡因子が処方薬と関心のあるアウトカムの両方と持つ必要がある最小の関連強度を決定します（測定された共変量を調整しながら）。

6. 腎機能が低下した患者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²）において、研究者らは事前に指定されたサブグループ分析を実施し、高用量（>10-150 mg/日）対低用量ノルトリプチリン（10 mg/日）使用者と30日主要複合アウトカムとの関連が、ベースラインeGFRカテゴリ（<45-30および<30 mL/min/1.73 m²）間で異なるかどうかを検討します。効果測定値修飾は、重み付け回帰モデルにおける交互作用項を使用して、加法尺度と乗法尺度の両方で評価されます。

   • *オンタリオ州とアルバータ州からのアウトカム結果の結合* このアプローチは、研究者らがアルバータ州で分析を実施することに進む場合にのみ使用されます。プライバシー保護方法：研究者らは、プライバシー制約のために個人レベルデータを共有できない多施設研究において、リスク比を推定するためのプライバシー保護コックスベースのアプローチを使用する計画です。提案された方法では、各州から研究チームへの要約レベルの出力の単一の転送のみが必要です。これは、結合された個人レベルデータからの対応するログ二項回帰と同一の結果を生成します。この方法は、生存アウトカムに対するリスクセット表アプローチを適応することで開発され、層別化された州固有のベースラインリスクを仮定し、プロペンシティスコアマッチングや重み付けなどの交絡緩和戦略を各州で個別に適用できるようにします。各州は、その個人レベルデータを使用してこれらの要約表を独立して計算します。アルバータ州で生成された要約レベルのリスクセット表は、調整サイトのアナリストへの単一のデータ転送で共有され、アナリストはそれらを使用して結合されたリスク比と95％信頼区間を推定します。これにより、データプライバシーを維持し、規制遵守を確保しながら、堅牢で一貫した分析が可能になります。プライバシー規制に準拠し、個人の特定リスクを最小限に抑えるために、原稿では、参加者数が5人以下の場合は抑制されます（≦5として報告）。すべてのチームメンバーは、必要なデータ機密保持およびデータ使用契約に署名します。