Nortriptylin a riziko závažných nežádoucích účinků

Nortriptylin je tricyklické antidepresivum běžně předepisované starším dospělým k léčbě deprese a neuropatické bolesti. Primárně je metabolizován jaterním cytochromem P450 2D6 a v nezměněné formě je renálně vylučován jen minimálně. Nicméně některé jeho metabolity jsou vylučovány ledvinami. Změněná farmakokinetika nortriptylinu spolu se sníženou vazbou na proteiny u pacientů se sníženou funkcí ledvin může vést ke zvýšené systémové expozici. Celkově to může zvýšit riziko vzniku nežádoucích účinků souvisejících s nortriptylinem u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Nejčastější měřítko pro hodnocení funkce ledvin v rutinní klinické péči je odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR), vyjádřená v laboratorních zprávách jako mL/min/1,73 m². Normální eGFR je >90 mL/min/1,73 m² a hodnota <45 mL/min/1,73 m² je považována za sníženou.

Produktové monografie doporučují opatrnost při použití nortriptylinu u pacientů se sníženou funkcí ledvin, ale neposkytují konkrétní dávkovací doporučení pro tyto pacienty. Nortriptylin nebyl dobře studován u pacientů se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 mL/min/1,73 m²).

Výzkumníci mají za cíl provést populační kohortovou studii mezi staršími dospělými se sníženou funkcí ledvin, srovnávající riziko závažných nežádoucích účinků u těch, kteří zahajují léčbu vysokou dávkou (>10-150 mg/den) versus nízkou dávkou (10 mg/den) nortriptylinu v ambulantním prostředí.

Metody:

V této populační retrospektivní kohortové studii budou způsobilí účastníci zahrnovat starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 mL/min/1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin), kterým byl vydán nový ambulantní předpis na perorální nortriptylin. V Ontariu bude nábor probíhat mezi 1. lednem 2008 a 1. prosincem 2025.

Na základě předepsané denní dávky při zahájení léčby budou jedinci zahajující léčbu nortriptylinem rozděleni do dvou skupin: vysoká dávka (>10-150 mg/den) a nízká dávka (10 mg/den) nortriptylinu.

K zajištění vyváženosti obou skupin v souboru měřených základních charakteristik bude použito vážení skóre propensity. Primárním výsledkem bude 30denní kompozitní výsledek zahrnující návštěvu pohotovosti, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

*Pozadí* Nortriptylin je tricyklické antidepresivum běžně používané u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin k léčbě velké depresivní poruchy a neuropatické bolesti v rozmezí denních dávek. Závažné nežádoucí účinky spojené s nortriptylinem popsané v literatuře zahrnují srdeční arytmie, hypotenzi, pády, anticholinergní účinky a nežádoucí účinky související s centrálním nervovým systémem, jako je delirium.

Celkově jsou bezpečnostní údaje o dávkování nortriptylinu u pacientů se sníženou funkcí ledvin omezené, což zdůrazňuje potřebu populační studie pro posouzení jeho bezpečnostního profilu v reálném světě a lepší informovanost o péči.

Porozumění dávkově specifickým rizikům zahájení léčby vysokou dávkou (>10-150 mg/den) a nízkou dávkou nortriptylinu (10 mg/den) u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin může pomoci informovat o bezpečnějším předepisování a zlepšit klinické výsledky v této populaci.

*Cíl* Existuje vyšší 30denní riziko kompozitního výsledku zahrnujícího návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 mL/min na 1,73 m², ale nepřijímajících dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin), kteří zahajují léčbu vysokou dávkou (>10-150 mg/den) versus nízkou dávkou (10 mg/den) nortriptylinu v ambulantním prostředí?

*Návrh studie a prostředí* Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria. Pokud bude ontarijská kohorta příliš malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci studii rozšíří provedením analýzy s využitím administrativních zdravotních dat z Alberty.

Data z Ontaria budou získávána z ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Poskytuje zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, kteří mají všeobecný přístup k nemocničním a lékařským službám v rámci státem financovaného systému zdravotní péče s jedním plátcem. Použití dat v této studii je povoleno podle § 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací, který nevyžaduje posouzení etickou komisí pro výzkum. Informace potřebné k analýze primárních výsledků jsou dostupné v konkrétních databázích systému ICES: data o hospitalizacích z jakékoli příčiny v databázi Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, návštěvách pohotovosti v National Ambulatory Care Reporting System a úmrtnosti v Registered Persons Database.

Pokud výzkumníci přistoupí k provedení studie v Albertě a kombinaci výsledků s Ontariem, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network; tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují studijní protokol a dokumentují popis studie, návrh a statistickou analýzu před provedením analýz výsledků. Výsledky této studie budou hlášeny v souladu s pokyny pro reporting studií prováděných pomocí rutinně sbíraných zdravotních dat (RECORD).

*Studijní populace* Výzkumníci zahrnou všechny starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 mL/min na 1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledvin), kteří obdrželi nový ambulantní předpis na perorální nortriptylin. Datum vydání předpisu bude sloužit jako indexové datum. Bude zahrnut pouze první způsobilý předpis, aby bylo zajištěno jedinečné vstup do kohorty; každý jedinec může vstoupit do kohorty pouze jednou.

*Základní charakteristiky* Zdravotní záznamy, populační soubory, záznamy o propuštění z nemocnice, laboratorní data a lékařské nároky poskytnou základní proměnné, včetně demografických charakteristik (jako věk, pohlaví, venkovskost, kvintil příjmu v sousedství atd.), komorbidit a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého období zpětného pohledu od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem.

*Plán statistické analýzy* Kategorické proměnné budou shrnuty jako frekvence a proporce, zatímco spojité proměnné budou shrnuty jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR), podle potřeby.

Základní charakteristiky budou porovnány mezi expozičními skupinami pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD), přičemž absolutní SMD větší než 10 % bude považován za významnou nerovnováhu. Tento přístup bude použit pro primární srovnání mezi vysokou dávkou (>10-150 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) nortriptylinu.

Vyvažování srovnávací skupiny: Výzkumníci použijí vážení inverzní pravděpodobnosti léčby (IPTW) na skóre propensity k vyvážení základních charakteristik mezi expozičními skupinami, včetně prediktorů užívání nortriptylinu.

Skóre propensity budou generována pomocí multivariačního logistického regresního modelu se všemi základními charakteristikami.

Budou použity vážení průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), kde pacientům ve skupině s nízkou dávkou nortriptylinu budou přiřazeny váhy vypočtené jako (skóre propensity / [1 - skóre propensity]) a pacientům ve skupině s vysokou dávkou nortriptylinu bude přiřazena váha 1. Tato metoda vytvoří váženou pseudopopulaci, ve které je distribuce měřených základních charakteristik ve skupině s nízkou dávkou nortriptylinu vyvážena k distribuci ve skupině s vysokou dávkou nortriptylinu. Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami pomocí standardizovaných rozdílů ve vážených i nevážených vzorcích.

Doba pozorování účastníků bude cenzurována v době prvního výskytu sledovaného výsledku, úmrtí (pokud není sledovaným výsledkem) nebo 30 dnů po indexovém datu, podle toho, co nastane dříve.

Regresní analýza: Pro vyhodnocení primárního kompozitního výsledku zahrnujícího návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikového poměru (95% intervaly spolehlivosti) a binomickou regresi k odhadu rozdílu rizik (95% intervaly spolehlivosti) s využitím vážené kohorty, se skupinou s nízkou dávkou nortriptylinu jako referenční.

Sekundární analýzy:

Výzkumníci provedou nezávislé testování všech sekundárních výsledků bez úpravy pro vícenásobná porovnání. Každý výsledek bude analyzován a hlášen nezávisle. V souladu s osvědčenými postupy bude primární výsledek prezentován s jeho P-hodnotou a výzkumníci budou hlásit všechny sekundární výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy: Výzkumníci plánují provést šest dalších analýz.

1. Modifikace účinku (EMM):

   Pro vyhodnocení EMM výzkumníci rozšíří kohortu na všechny úrovně eGFR a rozdělí je do tří skupin: eGFR ≥60, 45-<60 a <45 mL/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi vysokou dávkou (>10 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) nortriptylinu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce dohromady a v rámci každé ze tří kategorií eGFR (≥60, 45-<60 a <45 mL/min/1,73 m²).

   Pro další vyvážení základních charakteristik mezi skupinami s vysokou dávkou (>10 mg/den) a nízkou dávkou (10 mg/den) nortriptylinu použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše), založenou na skóre propensity pro všechny kategorie eGFR dohromady a v rámci každé ze tří kategorií eGFR.

   EMM na absolutní škále pro primární kompozitní výsledek (30denní kompozitní výsledek zahrnující návštěvu pohotovosti z jakékoli příčiny, hospitalizaci z jakékoli příčiny nebo úmrtí z jakékoli příčiny) bude zkoumána napříč třemi základními kategoriemi eGFR.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále. Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitní linkou k odhadu rozdílů rizik, včetně interakčního členu mezi vysokou dávkou (>10-150 mg/den) a nízkou dávkou nortriptylinu (10 mg/den) a stratami eGFR.

   Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu k odhadu rizikových poměrů, včetně interakčního členu mezi vysokou dávkou (>10-150 mg/den) a nízkou dávkou nortriptylinu (10 mg/den) a stratami eGFR.

2. Náš zájem o zkoumání bezpečnosti nortriptylinu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin vychází z analýzy high-throughput computingu, ve které výzkumníci provedli 700+ populačních kohortových studií nových uživatelů, přičemž každá porovnávala 74 akutních (30denních) výsledků napříč stratami funkce ledvin. V této analýze byl nortriptylin porovnáván samostatně s neuživateli; výzkumníci nalezli známky poškození, což je vedlo k provedení této studie. High-throughput analýza byla provedena s využitím dat z Ontaria od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Pro potvrzení výsledků, pokud nedojde k překryvu, provedou výzkumníci analýzu omezenou na kohortu po 1. březnu 2020.

   Zkoumání, zda je asociace mezi vysokou dávkou (>10-150 mg/den) a nízkou dávkou nortriptylinu (10 mg/den) a primárním výsledkem odlišná (modifikovaná) ve 2 kategoriích období (období před koncovým datem high-throughput computingu a období po koncovém datu high-throughput computingu).

   Výzkumníci provedou analýzu omezenou na období bez překryvu, tj. po 1. březnu 2020.

3. Vypočítat poměr rizik (hazard ratio) pro všechny výsledky do 30 dnů, ilustrující účinek intervence na každý výsledek v čase. Výzkumníci očekávají výsledky poměrů rizik podobné rizikovým poměrům. Ačkoli může být rozdíl mezi poměry rizik a rizikovými poměry během krátkého sledovacího období minimální, poměr rizik poskytuje další vhled zohledněním analýzy času do události.
4. Porovnat vysokou dávku (>10-150 mg/den) a nízkou dávku nortriptylinu (10 mg/den) samostatně s neuživateli nortriptylinu, aby byl kontextualizován rozsah a směr rizika pozorovaného v analýze srovnání dávek. Tato analýza bude následovat návrh nového uživatele a použije vážení skóre propensity k vyvážení základních charakteristik mezi uživateli nortriptylinu a neuživateli.
5. Výzkumníci provedou analýzy E-hodnot k určení minimální síly asociace, kterou by potřeboval neměřený rušivý faktor s předepisovaným lékem i sledovaným výsledkem (při úpravě pro měřené kovariáty), aby eliminoval pozorovanou asociaci.

6. Mezi pacienty se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) provedou výzkumníci předem specifikované podskupinové analýzy, aby zjistili, zda se asociace mezi uživateli vysoké dávky (>10-150 mg/den) versus nízké dávky nortriptylinu (10 mg/den) a 30denním primárním kompozitním výsledkem liší napříč základními kategoriemi eGFR (<45-30 a <30 mL/min/1,73 m²). Modifikace účinku bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále pomocí interakčních členů ve vážených regresních modelech.

   • Kombinování výsledků z Ontaria a Alberty* Tento přístup bude použit pouze v případě, že výzkumníci přistoupí k provedení analýzy v Albertě. Metoda zachovávající soukromí: Výzkumníci plánují použít metodu zachovávající soukromí založenou na Coxově modelu k odhadu rizikových poměrů ve studiích na více místech, kde nelze sdílet data na úrovni jednotlivce z důvodu ochrany soukromí. Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jednorázový přenos souhrnných výstupů z každé provincie výzkumnému týmu. Produkuje výsledky identické s výsledky odpovídající log-binomické regrese s kombinovanými daty na úrovni jednotlivce. Metoda byla vyvinuta adaptací přístupu tabulky rizikových souborů pro výsledky přežití, za předpokladu stratifikovaných, provincii specifických základních rizik a umožnění strategií zmírnění zkreslení, jako je párování nebo vážení skóre propensity, které mají být aplikovány individuálně v každé provincii. Každá provincie nezávisle vypočte tyto souhrnné tabulky pomocí svých dat na úrovni jednotlivce. Souhrnné tabulky rizikových souborů generované v Albertě budou sdíleny v jediném přenosu dat analytikovi koordinačního místa, který je použije k odhadu kombinovaných rizikových poměrů a 95% intervalů spolehlivosti. To umožní robustní, konzistentní analýzu při zachování ochrany dat a zajištění dodržování předpisů. Pro dodržení předpisů na ochranu soukromí a minimalizaci rizika identifikace jakéhokoli jednotlivce bude v rukopisu počet účastníků potlačen pro 5 nebo méně účastníků (hlášeno jako ≤5). Všichni členové týmu podepíší všechny požadované dohody o důvěrnosti dat a používání dat.