Nortriptylin und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Nortriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum, das häufig bei älteren Erwachsenen zur Behandlung von Depressionen und neuropathischen Schmerzen verschrieben wird. Primär wird es durch das hepatische Cytochrom-P450-2D6-Enzym metabolisiert und nur minimal unverändert renal ausgeschieden. Einige seiner Metaboliten werden jedoch über die Nieren ausgeschieden. Veränderte Nortriptylin-Pharmakokinetik, zusammen mit reduzierter Proteinbindung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann zu erhöhter systemischer Exposition führen. Insgesamt kann dies das Risiko für das Auftreten von Nortriptylin-bedingten unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöhen.

Die gebräuchlichste Messgröße zur Beurteilung der Nierenfunktion in der routinemäßigen klinischen Versorgung ist die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), die in Laborberichten als ml/min/1,73 m² angegeben wird. Eine normale eGFR liegt bei >90 ml/min/1,73 m², und ein Wert <45 ml/min/1,73 m² wird als niedrig angesehen.

Produktmonografien raten zur Vorsicht bei der Anwendung von Nortriptylin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, geben jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für diese Patienten. Nortriptylin wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) nicht ausreichend untersucht.

Die Forscher beabsichtigen, eine populationsbasierte Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion durchzuführen, in der das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei jenen verglichen wird, die im ambulanten Setting eine Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) gegenüber einer Niedrigdosis-Nortriptylintherapie (10 mg/Tag) beginnen.

Methoden:

In dieser populationsbasierten retrospektiven Kohortenstudie umfassen berechtigte Teilnehmer ältere Erwachsene (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese), denen eine neue ambulante Verordnung für orales Nortriptylin ausgestellt wurde. In Ontario erfolgt die Rekrutierung zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 1. Dezember 2025.

Basierend auf der täglich verordneten Dosis zu Behandlungsbeginn werden Personen, die mit Nortriptylin beginnen, in zwei Gruppen eingeteilt: Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag).

Propensity-Score-Gewichtung wird verwendet, um sicherzustellen, dass beide Gruppen hinsichtlich eines umfassenden Satzes gemessener Basismerkmale gut ausbalanciert sind. Der primäre Endpunkt wird ein 30-Tage-Komposit aus Notaufnahmebesuch, Krankenhausaufnahme jeglicher Ursache oder Gesamtmortalität sein.

*Hintergrund* Nortriptylin ist ein trizyklisches Antidepressivum, das häufig bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Behandlung von Major Depression und neuropathischen Schmerzen über einen Bereich täglicher Dosen hinweg eingesetzt wird. Schwerwiegende mit Nortriptylin assoziierte unerwünschte Ereignisse, die in der Literatur berichtet werden, umfassen Herzrhythmusstörungen, Hypotonie, Stürze, anticholinerge Effekte und zentralnervensystembezogene unerwünschte Ereignisse wie Delir.

Insgesamt sind Sicherheitsdaten zur Nortriptylin-Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion begrenzt, was die Notwendigkeit einer populationsbasierten Studie zur Bewertung ihres Sicherheitsprofils in der realen Welt und zur Verbesserung der Versorgung unterstreicht.

Das Verständnis der dosisabhängigen Risiken bei Beginn einer Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylintherapie (10 mg/Tag) bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann dazu beitragen, eine sicherere Verschreibungspraxis zu informieren und klinische Ergebnisse in dieser Population zu verbessern.

*Ziel* Besteht bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m², jedoch ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese), die im ambulanten Setting eine Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) gegenüber einer Niedrigdosis-Nortriptylintherapie (10 mg/Tag) beginnen, ein höheres 30-Tage-Risiko für einen Kompositendpunkt aus Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache, Krankenhausaufnahme jeglicher Ursache oder Gesamtmortalität?

*Studiendesign und Setting* Die Forscher schlagen eine populationsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario vor. Sollte die Ontario-Kohorte zu klein sein, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Forscher die Studie durch eine Analyse unter Verwendung von Alberta-Gesundheitsverwaltungsdaten ergänzen.

Ontario-Daten werden von ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca) bezogen. Es bietet sichere, verschlüsselte Individualdaten für Einwohner Ontarios, die alle über universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen in einem staatlich finanzierten Einzahler-Gesundheitssystem verfügen. Die Nutzung der Daten in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Ontario Personal Health Information Protection Act autorisiert, was keine Prüfung durch eine Forschungsethikkommission erfordert. Die zur Analyse der primären Endpunkte benötigten Informationen sind in spezifischen Datenbanken innerhalb des ICES-Systems verfügbar: Daten zu Krankenhausaufnahmen jeglicher Ursache in der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, Notaufnahmebesuche im National Ambulatory Care Reporting System und Mortalität in der Registered Persons Database.

Falls die Forscher mit der Durchführung der Studie in Alberta fortfahren und die Ergebnisse mit Ontario kombinieren, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network abgerufen; dieser Datensatz endet etwa 2021.

Die Forscher registrieren das Studienprotokoll öffentlich und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse vor der Durchführung von Ergebnisanalysen. Die Ergebnisse dieser Studie werden gemäß den REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD)-Berichtsrichtlinien berichtet.

*Studienpopulation* Die Forscher werden alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min pro 1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese) einschließen, die eine neue ambulante Verordnung für orales Nortriptylin erhielten. Das Ausstellungsdatum der Verordnung dient als Indexdatum. Nur die erste berechtigte Verordnung wird einbezogen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt zu gewährleisten; jede Person kann die Kohorte nur einmal betreten.

*Basischarakteristika* Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausentlassungsakten, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Basisvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit, Einkommensquintil des Wohngebiets usw.), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Basis-Komorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden anhand von 5-Jahres- und 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Basis-Medikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet.

*Statistischer Analyseplan* Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile zusammengefasst, während kontinuierliche Variablen je nach Angemessenheit als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) zusammengefasst werden.

Basischarakteristika werden zwischen Expositionsgruppen anhand standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMD) verglichen, wobei ein absoluter SMD größer als 10 % als Hinweis auf ein bedeutsames Ungleichgewicht angesehen wird. Dieser Ansatz wird für den primären Vergleich zwischen Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) verwendet.

Ausbalancierung der Vergleichsgruppe: Die Forscher werden Inverse-Probability-of-Treatment-Weighting (IPTW) auf den Propensity-Score anwenden, um die Basischarakteristika zwischen den Expositionsgruppen auszugleichen, einschließlich Prädiktoren für die Nortriptylinanwendung.

Propensity-Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells mit allen Basischarakteristika generiert.

Average-Treatment-Effect-in-the-Treated (ATT)-Gewichte werden verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosis-Nortriptylin-Gruppe Gewichte zugewiesen werden, die als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) berechnet werden, und Patienten in der Hochdosis-Nortriptylin-Gruppe ein Gewicht von 1 erhalten. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudopopulation, in der die Verteilung gemessener Basischarakteristika in der Niedrigdosis-Nortriptylin-Gruppe an die der Hochdosis-Nortriptylin-Gruppe angeglichen ist. Basischarakteristika werden zwischen Gruppen anhand standardisierter Differenzen sowohl in ungewichteten als auch gewichteten Stichproben verglichen.

Die Beobachtungszeit der Teilnehmer wird zum Zeitpunkt des ersten Auftretens des interessierenden Endpunkts, Tod (falls nicht der interessierende Endpunkt) oder 30 Tage nach dem Indexdatum zensiert, je nachdem, was zuerst eintritt.

Regressionsanalyse: Um den primären Kompositendpunkt aus Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache, Krankenhausaufnahme jeglicher Ursache oder Gesamtmortalität zu bewerten, werden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse anwenden, um das Risikoverhältnis (95 %-Konfidenzintervalle) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (95 %-Konfidenzintervalle) unter Verwendung der gewichteten Kohorte zu schätzen, wobei die Niedrigdosis-Nortriptylin-Gruppe als Referenz dient.

Sekundäranalysen:

Die Forscher werden unabhängige Tests für alle sekundären Endpunkte ohne Anpassung für multiple Vergleiche durchführen. Jeder Endpunkt wird unabhängig analysiert und berichtet. In Übereinstimmung mit bewährten Verfahren wird der primäre Endpunkt mit seinem P-Wert dargestellt, und die Forscher werden alle sekundären Endpunkte unter Verwendung von Punktschätzungen mit 95 %-Konfidenzintervallen berichten.

Zusätzliche Analysen: Die Forscher planen, sechs zusätzliche Analysen durchzuführen.

1. Effektmaßmodifikation (EMM):

   Zur Bewertung von EMM werden die Forscher die Kohorte auf alle eGFR-Werte erweitern und sie in drei Gruppen einteilen: eGFR ≥60, 45–<60 und <45 ml/min/1,73 m². Basischarakteristika zwischen Hochdosis- (>10 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) werden anhand standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45–<60 und <45 ml/min/1,73 m²) bewertet.

   Um die Basischarakteristika zwischen den Hochdosis- (>10 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin-Gruppen (10 mg/Tag) weiter auszugleichen, werden die Forscher die IPTW-Methode (oben beschrieben) anwenden, basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien.

   EMM auf absoluter Skala für den primären Kompositendpunkt (30-Tage-Komposit aus Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache, Krankenhausaufnahme jeglicher Ursache oder Gesamtmortalität) wird über drei Basis-eGFR-Kategorien hinweg untersucht.

   EMM wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala bewertet. Für additive Interaktion werden die Forscher eine Binomialregression mit Identity-Link verwenden, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) und eGFR-Strata.

   Für multiplikative Interaktion werden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse verwenden, um Risikoverhältnisse zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) und eGFR-Strata.

2. Unser Interesse an der Untersuchung der Sicherheit von Nortriptylin bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion leitet sich aus einer Hochdurchsatz-Computing-Analyse ab, in der die Forscher 700+ populationsbasierte, neue-Anwender-Kohortenstudien durchführten, die jeweils 74 akute (30-Tage-)Endpunkte über Nierenfunktionsstrata hinweg verglichen. In dieser Analyse wurde Nortriptylin separat mit Nicht-Anwendern verglichen; die Forscher fanden Hinweise auf Schäden, was uns zur Durchführung der aktuellen Studie veranlasste. Die Hochdurchsatzanalyse wurde mit Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis zum 1. März 2020 durchgeführt. Um die Ergebnisse zu bestätigen, wenn keine Überlappung besteht, werden die Forscher die Analyse durchführen, indem sie die Kohorte auf den Zeitraum nach dem 1. März 2020 beschränken.

   Untersuchen, ob die Assoziation zwischen Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) und dem primären Endpunkt in 2 Zeitraumkategorien unterschiedlich (modifiziert) ist (der Zeitraum vor dem Enddatum des Hochdurchsatz-Computings und der Zeitraum nach dem Enddatum des Hochdurchsatz-Computings).

   Die Forscher werden eine Analyse durchführen, die auf die Nicht-Überlappungsperiode beschränkt ist, d. h. nach dem 1. März 2020.

3. Berechnung des Hazard Ratios für alle Endpunkte innerhalb von 30 Tagen, um die Wirkung der Intervention auf jeden Endpunkt über die Zeit zu veranschaulichen. Die Forscher erwarten ähnliche Ergebnisse für Hazard Ratios wie für Risikoverhältnisse. Obwohl der Unterschied zwischen Hazard Ratios und Risikoverhältnissen über einen kurzen Nachbeobachtungszeitraum minimal sein kann, bietet das Hazard Ratio zusätzliche Einblicke durch Berücksichtigung der Zeit-bis-zum-Ereignis-Analyse.
4. Vergleich von Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) und Niedrigdosis-Nortriptylin (10 mg/Tag) mit Nicht-Anwendern von Nortriptylin, separat, um das Ausmaß und die Richtung des in der Dosisvergleichsanalyse beobachteten Risikos zu kontextualisieren. Diese Analyse folgt einem neuen-Anwender-Design und wendet Propensity-Score-Gewichtung an, um die Basischarakteristika zwischen Nortriptylin-Anwendern und Nicht-Anwendern auszugleichen.
5. Die Forscher werden E-Wert-Analysen durchführen, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein nicht gemessener Störfaktor sowohl mit dem verschreibungspflichtigen Medikament als auch mit dem interessierenden Endpunkt (unter Anpassung für gemessene Kovariaten) aufweisen müsste, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.

6. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) werden die Forscher vorgeplante Subgruppenanalysen durchführen, um zu untersuchen, ob die Assoziation zwischen Hochdosis- (>10–150 mg/Tag) gegenüber Niedrigdosis-Nortriptylin-Anwendern (10 mg/Tag) und dem 30-Tage-primären Kompositendpunkt über Basis-eGFR-Kategorien (<45–30 und <30 ml/min/1,73 m²) hinweg variiert. Effektmaßmodifikation wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala unter Verwendung von Interaktionstermen in gewichteten Regressionsmodellen bewertet.

   • Kombinieren von Ergebnissen aus Ontario und Alberta* Dieser Ansatz wird nur verwendet, wenn die Forscher mit der Durchführung der Analyse in Alberta fortfahren. Datenschutzbewahrende Methode: Die Forscher planen, einen datenschutzbewahrenden Cox-basierten Ansatz zu verwenden, um Risikoverhältnisse in Multisite-Studien zu schätzen, bei denen Individualdaten aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können. Die vorgeschlagene Methode erfordert nur einen einzigen Transfer von Zusammenfassungs-Level-Outputs aus jeder Provinz an das Forschungsteam. Sie erzeugt Ergebnisse, die mit denen einer entsprechenden log-Binomialregression mit kombinierten Individualdaten identisch sind. Die Methode wurde durch Anpassung des Risk-Set-Table-Ansatzes für Überlebensendpunkte entwickelt, unter Annahme stratifizierter, provinzspezifischer Basisrisiken und Ermöglichung von Strategien zur Störfaktorreduktion, wie Propensity-Score-Matching oder -Gewichtung, die individuell in jeder Provinz angewendet werden. Jede Provinz wird diese Zusammenfassungstabellen unabhängig unter Verwendung ihrer Individualdaten berechnen. Die in Alberta generierten Zusammenfassungs-Level-Risk-Set-Tabellen werden in einem einzigen Datentransfer an den Analysten der koordinierenden Stelle weitergegeben, der sie zur Schätzung der kombinierten Risikoverhältnisse und 95 %-Konfidenzintervalle verwenden wird. Dies ermöglicht eine robuste, konsistente Analyse bei Wahrung des Datenschutzes und Einhaltung regulatorischer Anforderungen. Um Datenschutzvorschriften zu entsprechen und das Risiko der Identifizierung einer Person zu minimieren, wird in der Manuskriptversion die Teilnehmerzahl für 5 oder weniger Teilnehmer unterdrückt (als ≤5 angegeben). Alle Teammitglieder werden alle erforderlichen Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen unterzeichnen.