Nortriptylin og risikoen for alvorlige bivirkninger

Nortriptylin er et trisyklisk antidepressivum som vanligvis foreskrives til eldre voksne for behandling av depresjon og nevropatisk smerte. Primært metaboliseres det av det hepatiske cytochrom P450 2D6-enzymet og gjennomgår minimal renal ekskresjon som uendret legemiddel. Imidlertid ekskreteres noen av dets metabolitter gjennom nyrene. Endret nortriptylin-farmakokinetikk, sammen med redusert proteinbinding hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kan føre til økt systemisk eksponering. Alt i alt kan dette øke risikoen for utvikling av nortriptylin-relaterte bivirkninger hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Den vanligste måten å vurdere nyrefunksjon på i rutinemessig klinisk omsorg er estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR), uttrykt i laboratorierapporter som mL/min/1,73 m². En normal eGFR er >90 mL/min/1,73 m², og en verdi <45 mL/min/1,73 m² anses som lav.

Produktmonografier anbefaler forsiktighet ved bruk av nortriptylin hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, men gir ikke spesifikke doseringsanbefalinger for disse pasientene. Nortriptylin har ikke blitt godt studert hos pasienter med lav nyrefunksjon (eGFR <45 mL/min/1,73 m²).

Forskerne har som mål å gjennomføre en populasjonsbasert kohortstudie blant eldre voksne med lav nyrefunksjon, der de sammenligner risikoen for alvorlige bivirkninger hos de som starter med høy dose (>10-150 mg/dag) versus lav dose (10 mg/dag) nortriptylin i ambulant setting.

Metoder:

I denne populasjonsbaserte retrospektive kohortstudien vil kvalifiserte deltakere inkludere eldre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som fikk utskrevet et nytt ambulant resept på peroralt nortriptylin. I Ontario vil inkludering skje mellom 1. januar 2008 og 1. desember 2025.

Basert på foreskrevet daglig dose ved behandlingsstart, vil personer som starter med nortriptylin bli kategorisert i to grupper: høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose (10 mg/dag) nortriptylin.

Propensity score-vektlegging vil bli brukt for å sikre at begge gruppene er godt balanserte på et omfattende sett av målte basiskarakteristikker. Primært utfall vil være en 30-dagers sammensetning av akuttmottaksbesøk, innleggelse av alle årsaker eller dødelighet av alle årsaker.

*Bakgrunn* Nortriptylin er et trisyklisk antidepressivum som vanligvis brukes hos eldre voksne med lav nyrefunksjon for behandling av major depresjonslidelse og nevropatisk smerte, over et spekter av daglige doser. Alvorlige bivirkninger knyttet til nortriptylin rapportert i litteraturen inkluderer hjerterytmeforstyrrelser, hypotensjon, fall, antikolinergiske effekter og sentralnervesystem-relaterte bivirkninger som delirium.

Totalt sett er sikkerhetsdata om nortriptylin-dosering hos pasienter med lav nyrefunksjon begrenset, noe som understreker behovet for en populasjonsbasert studie for å vurdere dets sikkerhetsprofil i den virkelige verden og informere om bedre omsorg.

Å forstå de dose-spesifikke risikoene ved å starte høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose nortriptylin (10 mg/dag) hos eldre voksne med lav nyrefunksjon kan bidra til å informere om tryggere foreskrivning og forbedre kliniske utfall i denne populasjonen.

*Mål* Finnes det en høyere 30-dagers risiko for et sammensatt utfall av akuttmottaksbesøk av alle årsaker, innleggelse av alle årsaker eller dødelighet av alle årsaker blant eldre voksne med lav nyrefunksjon (en eGFR <45 mL/min per 1,73 m², men som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som starter med høy dose (>10-150 mg/dag) versus lav dose (10 mg/dag) nortriptylin i ambulant setting?

*Studiedesign og setting* Forskerne foreslår en populasjonsbasert retrospektive kohortstudie ved bruk av koblet administrativ helsedata fra Ontario. Hvis Ontariokohorten er for liten til å generere pålitelige estimater, vil forskerne utvide studien ved å gjennomføre en analyse med Alberta helseadministrative data.

Ontario-data vil bli hentet fra ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Det tilbyr sikre, krypterte data på individuelt nivå for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statlig finansiert, enkeltbetaler helsevesen. Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av et forskningsetikkutvalg. Informasjonen som trengs for å analysere de primære utfallene er tilgjengelig i spesifikke databaser innen ICES-systemet: data om innleggelser av alle årsaker i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akuttmottaksbesøk i National Ambulatory Care Reporting System og dødelighet i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsetter med å gjennomføre studien i Alberta og kombinere funnene med Ontario, vil Alberta-data bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network; dette datasettet slutter omtrent i 2021.

Forskerne registrerer offentlig studieprotokollen og dokumenterer studiens beskrivelse, design og statistisk analyse før de gjennomfører utfallsanalyser. Resultatene fra denne studien vil bli rapportert i samsvar med REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD) rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulasjon* Forskerne vil inkludere alle eldre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som mottok et nytt ambulant resept på peroralt nortriptylin. Utskrivningsdatoen for reseptet vil tjene som indeksdatoen. Bare det første kvalifiserte reseptet vil bli inkludert for å sikre unik kohortinntreden; hver enkelt person kan kun inngå i kohorten én gang.

*Basiskarakteristikker* Helseregistre, folketellingsfiler, sykehusutskrivningsregistre, laboratoriedata og legekrav vil gi basisvariabler, inkludert demografiske karakteristikker (som alder, kjønn, landlighet, nabolagsinntektskvintil, etc.), komorbiditeter og medisinbruk. Basis komorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Basis medisinbruk vil bli vurdert innen 120 dager før indeksdatoen.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variabler vil bli oppsummert som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil bli oppsummert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter behov.

Basiskarakteristikker vil bli sammenlignet mellom eksponeringsgrupper ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD), der en absolutt SMD større enn 10% anses som indikativ for en meningsfull ubalanse. Denne tilnærmingen vil bli brukt for den primære sammenligningen mellom høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose (10 mg/dag) nortriptylin.

Balansering av sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) på propensity score for å balansere basiskarakteristikker mellom eksponeringsgruppene, inkludert prediktorer for nortriptylinbruk.

Propensity scores vil bli generert ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell med alle basiskarakteristikker.

Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil bli brukt, der pasienter i lav dose nortriptylin-gruppen vil bli tildelt vekter beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]) og pasienter i høy dose nortriptylin-gruppen vil motta en vekt på 1. Denne metoden vil produsere en vektet pseudopopulasjon der fordelingen av målte basiskarakteristikker i lav dose nortriptylin-gruppen er balansert med den i høy dose nortriptylin-gruppen. Basiskarakteristikker vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede prøver.

Deltakernes observasjonstid vil bli sensurert ved første forekomst av interessens utfall, død (hvis ikke interessens utfall), eller 30 dager etter indeksdatoen, avhengig av hva som kommer først.

Regresjonsanalyse: For å evaluere det primære utfallsmålet sammensatt av akuttmottaksbesøk av alle årsaker, innleggelse av alle årsaker eller dødelighet av alle årsaker, vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (95% konfidensintervaller) og binomisk regresjon for å estimere risikoforskjellen (95% konfidensintervaller) ved bruk av den vektede kohorten, med lav dose nortriptylin-gruppen som referanse.

Sekundæranalyser:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære utfall uten justering for multiple sammenligninger. Hvert utfall vil bli analysert og rapportert uavhengig. I tråd med beste praksis vil det primære utfallet bli presentert med sin P-verdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære utfall ved bruk av punktskattninger med 95% konfidensintervaller.

Ytterligere analyser: Forskerne planlegger å gjennomføre seks ytterligere analyser.

1. Effektmålingsmodifisering (EMM):

   For å evaluere EMM, vil forskerne utvide kohorten til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m². Basiskarakteristikker mellom høy dose (>10 mg/dag) og lav dose (10 mg/dag) nortriptylin vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert, og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1,73 m²).

   For å ytterligere balansere basiskarakteristikker mellom høy dose (>10 mg/dag) og lav dose (10 mg/dag) nortriptylin-grupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombinert og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM på absolutt skala for det primære sammensatte utfallet (30-dagers sammensatt utfall av akuttmottaksbesøk av alle årsaker, innleggelse av alle årsaker eller dødelighet av alle årsaker) vil bli undersøkt på tvers av tre basis eGFR-kategorier.

   EMM vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala. For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomisk regresjon med identitetslenke for å estimere risikoforskjeller, inkludert et interaksjonsledd mellom høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose nortriptylin (10 mg/dag) og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert et interaksjonsledd mellom høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose nortriptylin (10 mg/dag) og eGFR-strata.

2. Vår interesse for å undersøke sikkerheten til nortriptylin hos eldre voksne med lav nyrefunksjon er avledet fra høyytelsesberegningsanalyse der forskerne utførte 700+ populasjonsbaserte, nybruker kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall på tvers av strata for nyrefunksjon. I denne analysen ble nortriptylin sammenlignet med ikke-brukere separat; forskerne fant tegn på skade, noe som fikk oss til å gjennomføre den nåværende studien. Høyytelsesanalyse ble kjørt med Ontario-data fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020. For å bekrefte resultater, når det ikke er overlapp, vil forskerne utføre analysen ved å begrense kohorten etter 1. mars 2020.

   Undersøk om sammenhengen mellom høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose nortriptylin (10 mg/dag) og det primære utfallet er forskjellig (modifisert) i 2 periodekategorier (perioden før sluttdatoen for høyytelsesberegningen, og perioden etter sluttdatoen for høyytelsesberegningen).

   Forskerne vil utføre analyse begrenset til ikke-overlapp perioden, dvs. etter 1. mars 2020.

3. Beregn fareforholdet for alle utfall innen 30 dager, illustrerende effekten av intervensjonen på hvert utfall over tid. Forskerne forventer at fareforholdsresultater ligner på risikoforhold. Selv om forskjellen mellom fareforhold og risikoforhold kan være minimal over en kort oppfølgingsperiode, gir fareforholdet ytterligere innsikt ved å ta hensyn til tid-til-hendelse analyse.
4. Sammenlign høy dose (>10-150 mg/dag) og lav dose nortriptylin (10 mg/dag) med ikke-brukere av nortriptylin separat, for å kontekstualisere størrelsen og retningen på risikoen observert i dose-sammenligningsanalysen. Denne analysen vil følge et nybrukerdesign og anvende propensity score-vektlegging for å balansere basiskarakteristikker mellom nortriptylinbrukere og ikke-brukere.
5. Forskerne vil utføre E-verdi-analyser for å bestemme minimum assosiasjonsstyrke en umålt forvirrende faktor ville trenge med både reseptlegemiddelet og interessens utfall (mens man justerer for målte kovariater) for å eliminere den observerte assosiasjonen.

6. Blant pasienter med lav nyrefunksjon (eGFR <45 mL/min/1,73 m²), vil forskerne gjennomføre forhåndsspesifiserte undergruppsanalyser for å undersøke om sammenhengen mellom høy dose (>10-150 mg/dag) versus lav dose nortriptylin (10 mg/dag) brukere og det 30-dagers primære sammensatte utfallet varierer på tvers av basis eGFR-kategorier (<45-30 og <30 mL/min/1,73 m²). Effektmålingsmodifisering vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala ved bruk av interaksjonsledd i vektede regresjonsmodeller.

   • Kombinere utfallsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilnærmingen vil kun bli brukt hvis forskerne fortsetter med å gjennomføre analysen i Alberta. Personvernbeskyttende metode: Forskerne planlegger å bruke en personvernbeskyttende Cox-basert tilnærming for å estimere risikoforhold i flerstedsstudier der data på individuelt nivå ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger. Den foreslåtte metoden krever kun en enkelt overføring av sammendragsnivå-utdata fra hver provins til forskningsteamet. Den produserer resultater identiske med dem fra en tilsvarende log-binomisk regresjon med kombinert individuelt nivå data. Metoden ble utviklet ved å tilpasse risiko-sett tabelltilnærmingen for overlevelsessutfall, forutsatt stratifiserte, provins-spesifikke basisrisikoer, og tillate strategier for å redusere forvirring, som propensity score matching eller vektlegging, å bli anvendt individuelt i hver provins. Hver provins vil uavhengig beregne disse sammendragstabellene ved bruk av sine data på individuelt nivå. Sammendragsnivå risiko-sett tabellene generert i Alberta vil bli delt i en enkelt dataoverføring til koordinerende steds analytiker, som vil bruke dem til å estimere de kombinierte risikoforholdene og 95% konfidensintervaller. Dette vil muliggjøre robust, konsistent analyse samtidig som datapersonvern opprettholdes og regulatorisk etterlevelse sikres. For å overholde personvernforskrifter og minimere risikoen for å identifisere enkeltpersoner, vil antallet deltakere i manuskriptet bli undertrykt for 5 eller færre deltakere (rapportert som ≤5). Alle teammedlemmer vil signere eventuelle nødvendige datakonfidensialitets- og databruksavtaler.