Nortryptylina i ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

Nortryptylina jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym powszechnie przepisywanym osobom starszym w leczeniu depresji i bólu neuropatycznego. Głównie metabolizuje ją wątrobowy enzym cytochromu P450 2D6, a wydalanie nerkowe w postaci niezmienionego leku jest minimalne. Jednak część jej metabolitów jest wydalana przez nerki. Zmieniona farmakokinetyka nortryptyliny, wraz ze zmniejszonym wiązaniem z białkami u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, może prowadzić do zwiększonej ekspozycji ogólnoustrojowej. Ogólnie rzecz biorąc, może to zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z nortryptyliną u pacjentów z obniżoną czynnością nerek.

Najczęstszym wskaźnikiem oceny czynności nerek w rutynowej opiece klinicznej jest szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR), wyrażony w wynikach laboratoryjnych jako ml/min/1,73 m². Prawidłowy eGFR wynosi >90 ml/min/1,73 m², a wartość <45 ml/min/1,73 m² jest uważana za niską.

Charakterystyki produktu leczniczego zalecają ostrożność podczas stosowania nortryptyliny u pacjentów z obniżoną czynnością nerek, ale nie podają konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania dla tych pacjentów. Nortryptylina nie była dobrze zbadana u pacjentów z obniżoną czynnością nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²).

Badacze zamierzają przeprowadzić populacyjne badanie kohortowe wśród osób starszych z obniżoną czynnością nerek, porównując ryzyko poważnych działań niepożądanych u osób rozpoczynających leczenie wysokimi dawkami (>10-150 mg/dzień) w porównaniu z niskimi dawkami (10 mg/dzień) nortryptyliny w warunkach ambulatoryjnych.

Metody:

W tym populacyjnym retrospektywnym badaniu kohortowym kwalifikującymi się uczestnikami będą osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nieotrzymujące dializ ani bez przeszczepu nerki w wywiadzie), którym wypisano nową receptę ambulatoryjną na doustną nortryptylinę. W Ontario rekrutacja będzie odbywać się między 1 stycznia 2008 a 1 grudnia 2025.

Na podstawie przepisanej dawki dobowej na początku leczenia osoby rozpoczynające przyjmowanie nortryptyliny zostaną podzielone na dwie grupy: wysoką dawkę (>10-150 mg/dzień) i niską dawkę (10 mg/dzień) nortryptyliny.

Do wyważenia obu grup pod względem kompleksowego zestawu mierzonych cech wyjściowych zostanie zastosowane ważenie wynikiem skłonności. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie 30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny.

*Tło* Nortryptylina jest trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym powszechnie stosowanym u osób starszych z obniżoną czynnością nerek w leczeniu ciężkiego zaburzenia depresyjnego i bólu neuropatycznego, w zakresie różnych dawek dobowych. Poważne działania niepożądane związane z nortryptyliną zgłaszane w literaturze obejmują zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, upadki, efekty antycholinergiczne oraz działania niepożądane związane z ośrodkowym układem nerwowym, takie jak delirium.

Ogólnie rzecz biorąc, dane dotyczące bezpieczeństwa dawkowania nortryptyliny u pacjentów z obniżoną czynnością nerek są ograniczone, co podkreśla potrzebę przeprowadzenia badania populacyjnego w celu oceny jej profilu bezpieczeństwa w rzeczywistych warunkach i poprawy opieki.

Zrozumienie ryzyka związanego z konkretnymi dawkami, tj. rozpoczynaniem leczenia wysokimi dawkami (>10-150 mg/dzień) i niskimi dawkami nortryptyliny (10 mg/dzień) u osób starszych z obniżoną czynnością nerek, może pomóc w bezpieczniejszym przepisywaniu leku i poprawie wyników klinicznych w tej populacji.

*Cel* Czy istnieje większe 30-dniowe ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny u osób starszych z obniżoną czynnością nerek (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nieotrzymujących dializ ani bez przeszczepu nerki w wywiadzie), które rozpoczynają leczenie wysokimi dawkami (>10-150 mg/dzień) w porównaniu z niskimi dawkami (10 mg/dzień) nortryptyliny w warunkach ambulatoryjnych?

*Projekt i miejsce badania* Badacze proponują populacyjne retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem połączonych administracyjnych danych zdrowotnych z Ontario. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby uzyskać wiarygodne oszacowania, badacze poszerzą badanie, przeprowadzając analizę z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych z Alberty.

Dane z Ontario będą pochodzić z ICES (Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca). Oferuje on bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach finansowanego przez rząd systemu opieki zdrowotnej z jednym płatnikiem. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest upoważnione na mocy sekcji 45 ustawy Ontario's Personal Health Information Protection Act, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Informacje potrzebne do analizy pierwszorzędowych punktów końcowych są dostępne w określonych bazach danych w systemie ICES: dane dotyczące wszystkich hospitalizacji w Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, wizyt na oddziałach ratunkowych w National Ambulatory Care Reporting System oraz śmiertelności w Registered Persons Database.

Jeśli badacze zdecydują się na przeprowadzenie badania w Albercie i połączenie wyników z Ontario, dane z Alberty będą dostępne za pośrednictwem Alberta Kidney Disease Network; ten zbiór danych kończy się około 2021 roku.

Badacze publicznie rejestrują protokół badania i dokumentują opis, projekt oraz analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz punktów końcowych. Wyniki tego badania zostaną przedstawione zgodnie z wytycznymi raportowania REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data (RECORD).

*Populacja badania* Badacze uwzględnią wszystkie osoby starsze (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nieotrzymujące dializ ani bez przeszczepu nerki w wywiadzie), które otrzymały nową receptę ambulatoryjną na doustną nortryptylinę. Data wypisania recepty będzie datą indeksową. Tylko pierwsza kwalifikująca się recepta zostanie uwzględniona, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty; każda osoba może wejść do kohorty tylko raz.

*Cechy wyjściowe* Dokumentacja medyczna, pliki spisowe, dokumentacja wypisów szpitalnych, dane laboratoryjne i roszczenia lekarskie dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, obszar wiejski, kwintyl dochodów sąsiedztwa itp.), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej w punkcie wyjściowym będą oceniane z wykorzystaniem 5-letnich i 1-letnich okresów wstecz od daty indeksowej. Stosowanie leków w punkcie wyjściowym będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową.

*Plan analizy statystycznej* Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku.

Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami ekspozycji za pomocą standaryzowanych różnic średnich (SMD), przy czym bezwzględna SMD większa niż 10% będzie uważana za wskazującą na istotną nierównowagę. To podejście zostanie wykorzystane do podstawowego porównania między wysoką dawką (>10-150 mg/dzień) i niską dawką (10 mg/dzień) nortryptyliny.

Wyrównanie grup porównawczych: Badacze wykorzystają ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) na podstawie wyniku skłonności, aby wyrównać cechy wyjściowe między grupami ekspozycji, włączając predyktory stosowania nortryptyliny.

Wyniki skłonności zostaną wygenerowane za pomocą wielozmiennego modelu regresji logistycznej ze wszystkimi cechami wyjściowymi.

Zostaną wykorzystane wagi średniego efektu leczenia w leczonych (ATT), gdzie pacjenci w grupie niskiej dawki nortryptyliny otrzymają wagi obliczone jako (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]), a pacjenci w grupie wysokiej dawki nortryptyliny otrzymają wagę 1. Ta metoda wygeneruje ważoną pseudopopulację, w której rozkład mierzonych cech wyjściowych w grupie niskiej dawki nortryptyliny jest wyrównany z rozkładem w grupie wysokiej dawki nortryptyliny. Cechy wyjściowe będą porównywane między grupami za pomocą standaryzowanych różnic w nieważonych i ważonych próbach.

Czas obserwacji uczestnika zostanie ocenzurowany w momencie pierwszego wystąpienia interesującego punktu końcowego, zgonu (jeśli nie jest to interesujący punkt końcowy) lub 30 dni po dacie indeksowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Analiza regresji: Aby ocenić złożony pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona, aby oszacować iloraz ryzyka (95% przedziały ufności) oraz regresję dwumianową, aby oszacować różnicę ryzyka (95% przedziały ufności) przy użyciu ważonej kohorty, z grupą niskiej dawki nortryptyliny jako grupą odniesienia.

Analizy drugorzędowe:

Badacze przeprowadzą niezależne testy dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy punkt końcowy będzie analizowany i raportowany niezależnie. Zgodnie z najlepszymi praktykami, pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie przedstawiony z jego wartością P, a badacze przedstawią wszystkie drugorzędowe punkty końcowe za pomocą estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności.

Analizy dodatkowe: Badacze planują przeprowadzić sześć dodatkowych analiz.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM):

   Aby ocenić EMM, badacze poszerzą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i podzielą je na trzy grupy: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m². Cechy wyjściowe między wysoką dawką (>10 mg/dzień) i niską dawką (10 mg/dzień) nortryptyliny będą oceniane za pomocą standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii czynności nerek łącznie oraz w każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby dalej wyrównać cechy wyjściowe między grupami wysokiej dawki (>10 mg/dzień) i niskiej dawki (10 mg/dzień) nortryptyliny, badacze zastosują metodę IPTW (opisana powyżej) na podstawie wyników skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie oraz w każdej z trzech kategorii eGFR.

   EMM na skali absolutnej dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (30-dniowy złożony punkt końcowy obejmujący wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny, hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) będzie badana w trzech kategoriach wyjściowego eGFR.

   EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej. Dla interakcji addytywnej badacze wykorzystają regresję dwumianową z łączem tożsamości, aby oszacować różnice ryzyka, włączając człon interakcji między wysoką dawką (>10-150 mg/dzień) i niską dawką nortryptyliny (10 mg/dzień) oraz warstwami eGFR.

   Dla interakcji multiplikatywnej badacze wykorzystają zmodyfikowaną analizę regresji Poissona, aby oszacować ilorazy ryzyka, włączając człon interakcji między wysoką dawką (>10-150 mg/dzień) i niską dawką nortryptyliny (10 mg/dzień) oraz warstwami eGFR.

2. Nasze zainteresowanie zbadaniem bezpieczeństwa nortryptyliny u osób starszych z obniżoną czynnością nerek wynika z analizy wysokowydajnych obliczeń, w której badacze przeprowadzili 700+ populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, każde porównujące 74 ostre (30-dniowe) punkty końcowe w warstwach czynności nerek. W tej analizie nortryptylina była porównywana osobno z osobami nieużywającymi leku; badacze znaleźli oznaki szkodliwości, co skłoniło nas do podjęcia obecnego badania. Analiza wysokowydajna została przeprowadzona z wykorzystaniem danych z Ontario od 1 stycznia 2008 do 1 marca 2020. Aby potwierdzić wyniki, gdy nie ma nakładania się, badacze przeprowadzą analizę ograniczającą kohortę po 1 marca 2020.

   Zbadanie, czy związek między wysoką dawką (>10-150 mg/dzień) i niską dawką nortryptyliny (10 mg/dzień) a pierwszorzędowym punktem końcowym jest różny (zmodyfikowany) w 2 kategoriach okresów (okres przed datą zakończenia wysokowydajnych obliczeń i okres po dacie zakończenia wysokowydajnych obliczeń).

   Badacze przeprowadzą analizę ograniczoną do okresu bez nakładania się, tj. po 1 marca 2020.

3. Obliczenie hazard ratio dla wszystkich punktów końcowych w ciągu 30 dni, ilustrujące wpływ interwencji na każdy punkt końcowy w czasie. Badacze spodziewają się wyników hazard ratio podobnych do ilorazów ryzyka. Chociaż różnica między hazard ratio a ilorazami ryzyka może być minimalna w krótkim okresie obserwacji, hazard ratio oferuje dodatkowy wgląd, uwzględniając analizę czasu do zdarzenia.
4. Porównanie wysokiej dawki (>10-150 mg/dzień) i niskiej dawki nortryptyliny (10 mg/dzień) z osobami nieużywającymi nortryptyliny, osobno, aby skontekstualizować wielkość i kierunek ryzyka obserwowanego w analizie porównawczej dawek. Ta analiza będzie oparta na projekcie nowego użytkownika i zastosuje ważenie wynikiem skłonności, aby wyrównać cechy wyjściowe między użytkownikami nortryptyliny a osobami nieużywającymi leku.
5. Badacze przeprowadzą analizy wartości E, aby określić minimalną siłę związku, jaką niemierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem na receptę, jak i z interesującym punktem końcowym (przy jednoczesnym dostosowaniu do mierzonych kowariancji), aby wyeliminować obserwowany związek.

6. Wśród pacjentów z obniżoną czynnością nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) badacze przeprowadzą wcześniej określone analizy podgrup, aby zbadać, czy związek między użytkownikami wysokiej dawki (>10-150 mg/dzień) a użytkownikami niskiej dawki nortryptyliny (10 mg/dzień) a 30-dniowym pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym różni się w zależności od kategorii wyjściowego eGFR (<45-30 i <30 ml/min/1,73 m²). Modyfikacja miary efektu będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej przy użyciu członów interakcji w ważonych modelach regresji.

   • Łączenie wyników punktów końcowych z Ontario i Alberty* To podejście zostanie wykorzystane tylko wtedy, gdy badacze zdecydują się na przeprowadzenie analizy w Albercie. Metoda chroniąca prywatność: Badacze planują wykorzystać metodę chroniącą prywatność opartą na modelu Coxa, aby oszacować ilorazy ryzyka w badaniach wieloośrodkowych, w których dane na poziomie indywidualnym nie mogą być udostępniane ze względu na ograniczenia prywatności. Proponowana metoda wymaga tylko jednokrotnego transferu podsumowań wyników z każdej prowincji do zespołu badawczego. Daje ona wyniki identyczne z odpowiadającą jej regresją log-dwumianową z połączonymi danymi na poziomie indywidualnym. Metoda została opracowana poprzez adaptację podejścia tabeli zbioru ryzyka dla wyników przeżycia, przy założeniu stratyfikowanych, specyficznych dla prowincji ryzyk wyjściowych oraz umożliwiając zastosowanie strategii ograniczania zakłóceń, takich jak dopasowanie lub ważenie wynikiem skłonności, indywidualnie w każdej prowincji. Każda prowincja niezależnie obliczy te tabele podsumowujące przy użyciu swoich danych na poziomie indywidualnym. Podsumowujące tabele zbioru ryzyka wygenerowane w Albercie zostaną udostępnione w jednokrotnym transferze danych analitykowi w ośrodku koordynującym, który wykorzysta je do oszacowania łączonych ilorazów ryzyka i 95% przedziałów ufności. Umożliwi to solidną, spójną analizę przy zachowaniu prywatności danych i zapewnieniu zgodności z przepisami. Aby dostosować się do przepisów dotyczących prywatności i zminimalizować ryzyko identyfikacji jakiejkolwiek osoby, w manuskrypcie liczba uczestników zostanie zatajona dla 5 lub mniej uczestników (zgłoszonych jako ≤5). Wszyscy członkowie zespołu podpiszą wymagane umowy dotyczące poufności i wykorzystania danych.