노르트립틸린과 중대한 이상반응의 위험

노르트립틸린은 노인에서 우울증 및 신경병증성 통증 치료에 흔히 처방되는 삼환계 항우울제입니다. 주로 간의 사이토크롬 P450 2D6 효소에 의해 대사되며, 변하지 않은 약물 형태로 신장을 통한 배설은 최소한입니다. 그러나 일부 대사체는 신장을 통해 배설됩니다. 신기능이 낮은 환자에서 노르트립틸린 약동학의 변화와 함께 단백질 결합 감소는 전신 노출 증가로 이어질 수 있습니다. 이로 인해 신기능이 낮은 환자에서 노르트립틸린 관련 부작용 발생 위험이 증가할 수 있습니다.

일상 임상 진료에서 신기능을 평가하는 가장 흔한 측정법은 추정 사구체 여과율(eGFR)이며, 검사 보고서에는 mL/min/1.73 m2로 표시됩니다. 정상 eGFR은 >90 mL/min/1.73 m2이며, <45 mL/min/1.73 m2는 낮은 것으로 간주됩니다.

제품 설명서는 신기능이 감소한 환자에서 노르트립틸린 사용 시 주의를 권고하지만, 이러한 환자에 대한 구체적인 용량 권장 사항은 제공하지 않습니다. 노르트립틸린은 신기능이 낮은 환자(eGFR <45 mL/min/1.73 m2)에서 충분히 연구되지 않았습니다.

연구자들은 신기능이 낮은 노인을 대상으로 한 인구 기반 코호트 연구를 수행하여 외래 환경에서 고용량(>10-150 mg/일) 대 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린을 시작한 환자 간 중증 부작용 위험을 비교하는 것을 목표로 합니다.

방법:

이 인구 기반 후향적 코호트 연구에서 적격 참가자에는 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없는)이며 새로운 외래 경구 노르트립틸린 처방을 조제받은 노인(≥66세)이 포함됩니다. 온타리오에서는 2008년 1월 1일부터 2025년 12월 1일 사이에 참가자를 모집합니다.

치료 시작 시 처방된 일일 용량을 기준으로 노르트립틸린을 시작하는 개인은 두 그룹으로 분류됩니다: 고용량(>10-150 mg/일) 및 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린.

경향 점수 가중치 부여를 사용하여 두 그룹이 측정된 기저 특성의 포괄적 집합에서 균형을 이루도록 보장합니다. 주요 결과는 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 30일 복합 지표입니다.

*배경* 노르트립틸린은 신기능이 낮은 노인에서 주요 우울 장애 및 신경병증성 통증 관리에 일일 용량 범위에서 흔히 사용되는 삼환계 항우울제입니다. 문헌에 보고된 노르트립틸린 관련 중증 부작용에는 심장 부정맥, 저혈압, 낙상, 항콜린 효과 및 섬망과 같은 중추신경계 관련 부작용이 포함됩니다.

전반적으로, 신기능이 낮은 환자에서 노르트립틸린 용량에 대한 안전성 데이터는 제한적이며, 실제 세계의 안전성 프로필을 평가하고 더 나은 치료를 알리기 위한 인구 기반 연구의 필요성을 강조합니다.

신기능이 낮은 노인에서 고용량(>10-150 mg/일) 및 저용량 노르트립틸린(10 mg/일) 시작의 용량 특이적 위험을 이해하는 것은 이 인구에서 더 안전한 처방을 알리고 임상 결과를 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.

*목적* 외래 환경에서 고용량(>10-150 mg/일) 대 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린을 시작한 신기능이 낮은 노인(eGFR <45 mL/min/1.73 m²이지만 투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없는) 사이에 모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 복합 결과에 대한 30일 위험이 더 높은가?

*연구 설계 및 환경* 연구자들은 온타리오의 연결된 행정 건강 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 제안합니다. 온타리오 코호트가 신뢰할 수 있는 추정치를 생성하기에 너무 작은 경우, 연구자들은 앨버타 건강 행정 데이터를 사용한 분석을 수행하여 연구를 보강할 것입니다.

온타리오 데이터는 ICES(Institute for Clinical Evaluative Sciences; ices.on.ca)에서 제공됩니다. 이는 정부 지원 단일 지불자 의료 시스템 하에서 병원 및 의사 서비스에 보편적 접근이 가능한 온타리오 거주자의 안전하고 암호화된 개인 수준 데이터를 제공합니다. 이 연구에서 데이터 사용은 연구 윤리 위원회의 검토가 필요하지 않은 온타리오 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인되었습니다. 주요 결과를 분석하는 데 필요한 정보는 ICES 시스템 내 특정 데이터베이스에서 이용 가능합니다: Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database의 모든 원인 입원 데이터, National Ambulatory Care Reporting System의 응급실 방문 데이터, Registered Persons Database의 사망 데이터.

연구자들이 앨버타에서 연구를 수행하고 결과를 온타리오와 결합하기로 진행하는 경우, 앨버타 데이터는 Alberta Kidney Disease Network를 통해 접근됩니다; 이 데이터셋은 ~2021년에 종료됩니다.

연구자들은 결과 분석을 수행하기 전에 연구 프로토콜을 공개 등록하고 연구 설명, 설계 및 통계 분석을 문서화합니다. 이 연구의 결과는 관찰적 일상 수집 건강 데이터를 사용하여 수행된 연구 보고(REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data, RECORD) 보고 지침을 준수하여 보고될 것입니다.

*연구 인구* 연구자들은 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없는)이며 새로운 외래 경구 노르트립틸린 처방을 받은 모든 노인(≥66세)을 포함할 것입니다. 처방의 조제 날짜가 색인 날짜로 사용됩니다. 고유한 코호트 진입을 보장하기 위해 첫 번째 적격 처방만 포함됩니다; 각 개인은 코호트에 한 번만 진입할 수 있습니다.

*기저 특성* 건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 퇴원 기록, 검사실 데이터 및 의사 청구 자료는 인구통계학적 특성(연령, 성별, 시골 지역 여부, 지역 소득 5분위 등), 동반 질환 및 약물 사용을 포함한 기저 변수를 제공할 것입니다. 기저 동반 질환 및 의료 이용은 색인 날짜로부터 5년 및 1년 회고 기간을 사용하여 평가됩니다. 기저 약물 사용은 색인 날짜 이전 120일 이내에 평가됩니다.

*통계 분석 계획* 범주형 변수는 빈도와 비율로 요약되고, 연속 변수는 적절하게 평균과 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 요약됩니다.

기저 특성은 노출 그룹 간에 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교되며, 절대 SMD가 10%를 초과하는 경우 의미 있는 불균형을 나타내는 것으로 간주됩니다. 이 접근법은 고용량(>10-150 mg/일)과 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린 간의 주요 비교에 사용됩니다.

비교군 균형: 연구자들은 경향 점수에 대한 역확률 치료 가중치(IPTW)를 사용하여 노르트립틸린 사용 예측 변수를 포함한 노출 그룹 간 기저 특성의 균형을 맞출 것입니다.

경향 점수는 모든 기저 특성을 포함한 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 생성됩니다.

처치된 대상에서의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 사용되며, 저용량 노르트립틸린 그룹의 환자에게는 (경향 점수 / [1 - 경향 점수])로 계산된 가중치가 할당되고, 고용량 노르트립틸린 그룹의 환자에게는 가중치 1이 부여됩니다. 이 방법은 저용량 노르트립틸린 그룹의 측정된 기저 특성 분포가 고용량 노르트립틸린 그룹과 균형을 이루는 가중치 부여 유사 인구를 생성합니다. 기저 특성은 가중치 부여되지 않은 및 가중치 부여된 샘플 모두에서 그룹 간 표준화 차이를 사용하여 비교됩니다.

참가자 관찰 시간은 관심 결과의 첫 발생 시점, 사망(관심 결과가 아닌 경우) 또는 색인 날짜 후 30일 중 먼저 도래하는 시점에서 중단됩니다.

회귀 분석: 모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 주요 결과 복합 측정을 평가하기 위해, 연구자들은 수정 포아송 회귀 분석을 적용하여 위험 비율(95% 신뢰 구간)을 추정하고, 이항 회귀를 사용하여 저용량 노르트립틸린 그룹을 기준으로 가중치 부여 코호트에서 위험 차이(95% 신뢰 구간)를 추정할 것입니다.

보조 분석:

연구자들은 다중 비교 조정 없이 모든 보조 결과에 대한 독립적 검정을 수행할 것입니다. 각 결과는 독립적으로 분석 및 보고됩니다. 모범 사례에 따라 주요 결과는 P-값과 함께 제시되며, 연구자들은 모든 보조 결과를 95% 신뢰 구간이 있는 점 추정치를 사용하여 보고할 것입니다.

추가 분석: 연구자들은 여섯 가지 추가 분석을 수행할 계획입니다.

1. 효과 측정 수정(EMM):

   EMM을 평가하기 위해, 연구자들은 코호트를 모든 eGFR 수준으로 확장하고 세 그룹으로 분류할 것입니다: eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m2. 고용량(>10 mg/일)과 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린 간 기저 특성은 모든 신기능 범주를 결합하여, 그리고 세 eGFR 범주(≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m²) 각각 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가됩니다.

   고용량(>10 mg/일)과 저용량(10 mg/일) 노르트립틸린 그룹 간 기저 특성을 더 균형 있게 맞추기 위해, 연구자들은 모든 eGFR 범주를 결합하여 및 세 eGFR 범주 각각 내에서 경향 점수를 기반으로 IPTW 방법(위에 설명됨)을 적용할 것입니다.

   주요 복합 결과(모든 원인 응급실 방문, 모든 원인 입원 또는 모든 원인 사망의 30일 복합 결과)에 대한 절대 척도에서의 EMM은 세 기저 eGFR 범주에 걸쳐 검토될 것입니다.

   EMM은 가법 및 승법 척도 모두에서 평가됩니다. 가법 상호작용의 경우, 연구자들은 고용량(>10-150 mg/일)과 저용량 노르트립틸린(10 mg/일) 및 eGFR 층 간 상호작용 항을 포함하여 위험 차이를 추정하기 위해 항등 연결 함수가 있는 이항 회귀를 사용할 것입니다.

   승법 상호작용의 경우, 연구자들은 고용량(>10-150 mg/일)과 저용량 노르트립틸린(10 mg/일) 및 eGFR 층 간 상호작용 항을 포함하여 위험 비율을 추정하기 위해 수정 포아송 회귀 분석을 사용할 것입니다.

2. 신기능이 낮은 노인에서 노르트립틸린 안전성 검토에 대한 우리의 관심은 연구자들이 700개 이상의 인구 기반, 신규 사용자 코호트 연구를 실행한 고처리량 컴퓨팅 분석에서 비롯되었으며, 각 연구는 신기능 층에 걸쳐 74개의 급성(30일) 결과를 비교했습니다. 이 분석에서 노르트립틸린은 비사용자와 별도로 비교되었으며; 연구자들은 위해 징후를 발견하여 현재 연구를 수행하게 되었습니다. 고처리량 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지의 온타리오 데이터를 사용하여 실행되었습니다. 결과를 확인하기 위해, 중복이 없는 경우 연구자들은 2020년 3월 1일 이후로 코호트를 제한하여 분석을 수행할 것입니다.

   고용량(>10-150 mg/일)과 저용량 노르트립틸린(10 mg/일) 및 주요 결과 간 연관성이 2개 기간 범주(고처리량 컴퓨팅 종료 날짜 이전 기간 및 고처리량 컴퓨팅 종료 날짜 이후 기간)에서 다른(수정된)지 검토합니다.

   연구자들은 중복되지 않은 기간, 즉 2020년 3월 1일 이후로 제한된 분석을 수행할 것입니다.

3. 30일 이내 모든 결과에 대한 위험 비율을 계산하여 시간에 따른 중재 효과를 설명합니다. 연구자들은 위험 비율과 유사한 위험 비율 결과를 기대합니다. 짧은 추적 기간 동안 위험 비율과 위험 비율 간 차이가 최소일 수 있지만, 위험 비율은 시간 대 사건 분석을 고려함으로써 추가 통찰력을 제공합니다.
4. 고용량(>10-150 mg/일) 및 저용량 노르트립틸린(10 mg/일)을 노르트립틸린 비사용자와 별도로 비교하여 용량 비교 분석에서 관찰된 위험의 크기와 방향을 맥락화합니다. 이 분석은 신규 사용자 설계를 따르고 노르트립틸린 사용자와 비사용자 간 기저 특성 균형을 맞추기 위해 경향 점수 가중치 부여를 적용할 것입니다.
5. 연구자들은 E-값 분석을 수행하여 측정되지 않은 교란 변수가 처방 약물과 관심 결과 모두와 가질 필요가 있는 최소 연관 강도(측정된 공변량을 조정하면서)를 결정하여 관찰된 연관을 제거할 것입니다.

6. 신기능이 낮은 환자(eGFR <45 mL/min/1.73 m²) 중에서, 연구자들은 고용량(>10-150 mg/일) 대 저용량 노르트립틸린(10 mg/일) 사용자와 30일 주요 복합 결과 간 연관성이 기저 eGFR 범주(<45-30 및 <30 mL/min/1.73 m²)에 걸쳐 다른지 검토하기 위해 사전 지정된 하위 그룹 분석을 수행할 것입니다. 효과 측정 수정은 가중치 부여 회귀 모델에서 상호작용 항을 사용하여 가법 및 승법 척도 모두에서 평가됩니다.

   • *온타리오와 앨버타의 결과 결합* 이 접근법은 연구자들이 앨버타에서 분석을 수행하기로 진행하는 경우에만 사용됩니다. 개인 정보 보호 방법: 연구자들은 개인 수준 데이터가 개인 정보 제약으로 인해 공유될 수 없는 다기관 연구에서 위험 비율을 추정하기 위해 개인 정보 보호 Cox 기반 접근법을 사용할 계획입니다. 제안된 방법은 각 주에서 연구팀으로 요약 수준 출력의 단일 전송만 필요로 합니다. 이는 결합된 개인 수준 데이터의 해당 로그-이항 회귀와 동일한 결과를 생성합니다. 이 방법은 생존 결과에 대한 위험 집합 테이블 접근법을 적용하여 개발되었으며, 계층화된 주별 기저 위험을 가정하고, 경향 점수 매칭 또는 가중치 부여와 같은 교란 완화 전략이 각 주에서 개별적으로 적용될 수 있도록 합니다. 각 주는 자체 개인 수준 데이터를 사용하여 이러한 요약 테이블을 독립적으로 계산할 것입니다. 앨버타에서 생성된 요약 수준 위험 집합 테이블은 조정 사이트의 분석가에게 단일 데이터 전송으로 공유되며, 분석가는 이를 사용하여 결합된 위험 비율과 95% 신뢰 구간을 추정할 것입니다. 이는 데이터 개인 정보를 유지하고 규정 준수를 보장하면서 강력하고 일관된 분석을 가능하게 할 것입니다. 개인 정보 보호 규정을 준수하고 개인 식별 위험을 최소화하기 위해, 원고에서 참가자 수는 5명 이하인 경우 억제됩니다(≤5로 보고). 모든 팀원은 필요한 데이터 기밀성 및 데이터 사용 계약에 서명할 것입니다.